Гранта снятие кпп: Снятие коробки переключения передач Лада Гранта

Содержание

Снятие коробки переключения передач Лада Гранта

Основными неисправностями коробки переключения передач является нечеткое включение, заклинивание на одной скорости или невозможность включить скорости. В этом случае коробка переключения передач снимается с автомобиля, производится ее дефектовка ремонт. В данной статье мы расскажем о снятии МКПП с автомобиля Лада Гранта

Инструменты для снятия коробки передач с автомобиля Лада Гранта

Вам потребуются: ключи «на 10», «на 13», «на 17», «на 19», ТОRХ Т14, большая отвертка с плоским лезвием или монтажная лопатка. (Также инструменты необходимые для других операций, ссылки на которые будут сделаны в процессе описания снятия коробки переключения передач)

Операции снятия коробки переключения передач с автомобиля Лада Гранта

Коробка передач тяжелая, а ее форма не имеет правильных контуров, именно поэтому лучше всего работы производить как минимум вдвоем. 

1. Отсоедините провод от клеммы «минус» аккумуляторной батареи.
2. Для удобства работы снимите воздушный фильтр.

3. Снимите стартер ( «Снятие и установка стартера Лада Гранта»).

4. Поднимите автомобиль на подъемнике или вывесите его переднюю часть и установите на надежные опоры (если работаете на смотровой канаве). Для удобства работы можно снять передние колеса.
5. Снимите левую часть брызговика двигателя ( «Снятие и установка брызговика двигателя Лада Гранта»).
6. Если коробку передач снимают для ремонта, слейте из нее масло
7. Выверните четыре болта крепления передней крышки картера сцепления…

8. …и снимите крышку.

9. Отсоедините рычаги передней подвески от поворотных кулаков, для чего выверните по два болта крепления шаровых опор к кулакам с обеих сторон автомобиля.

10. Опершись монтажной лопаткой на картер коробки передач, выдавите из нее внутренние шарниры левого…

11. …и правого привода передних колес. Отведите приводы от коробки передач, перемещая наружу соответствующие амортизаторные стойки передней подвески.
Перемещению амортизаторных стоек препятствуют рулевые тяги. Чтобы исключить их влияние, при отсоединении от коробки передач правого привода выверните рулевое колесо до упора влево, а при отсоединении левого привода — вправо.
Отсоединяйте правый привод только после снятия передней крышки картера сцепления (см. пп. 7 и 8), иначе монтажной лопаткой можно прогнуть крышку и маховик будет за нее задевать.

 Не отсоединяйте одновременно оба привода, так как в этом случае в дифференциале могут сместиться шестерни полуосей и установить приводы без разборки коробки передач будет невозможно. При необходимости отсоединения обоих приводов после отсоединения одного из них вставьте на его место технологическую заглушку или старый корпус внутреннего шарнира и привяжите заглушку или корпус к коробке передач проволокой, чтобы они не выпали при снятии коробки. После этого отсоедините второй привод.

12. Отсоедините колодки жгутов проводов от выключателя света заднего хода…

13. …и от датчика скорости.

14. Отверните гайки двух болтов крепления кронштейна реактивной тяги к коробке передач, извлеките болты…

15. …и отведите вниз тягу вместе с кронштейном,

16. Промаркируйте любым способом взаимное расположение тяги управления коробкой передач и хвостовика шарнира штока переключения передач, чтобы при обратной установке сохранить регулировку привода.

17. Ослабьте затяжку гайки стяжного болта хомута крепления тяги управления коробкой передач…

18. …и отсоедините тягу от шарнира штока переключения передач.

19. Отсоедините от коробки передач нижний конец троса привода сцепления (см. «Замена и регулировка троса привода сцепления Лада Гранта»).

20. Выверните задний болт крепления кронштейна катушки зажигания.


21. Выверните два верхних болта крепления коробки передач к двигателю, одновременно крепящие второй поддерживающий кронштейн. Болт А (передний по направлению движения автомобиля) короткий, болт Б длинный. Отведите трос привода дроссельной заслонки вместе с кронштейном в сторону.

22. Установите под двигатель надежную опору или вывесите его с помощью грузоподъемного механизма.

23. Отсоедините от кузова кронштейн крепления левой растяжки (см. «Замена растяжки и кронштейна ее крепления Лада Гранта»), не отсоединяя от него растяжку. Отведите растяжку вместе с кронштейном в сторону и закрепите любым доступным способом (например, привязав проводом).
24. Отверните гайку правого нижнего крепления коробки передач к двигателю и снимите со шпильки нижний конец распорки впускной трубы (показан стрелкой). При необходимости ослабьте затяжку гайки верхнего крепления этой распорки.

25. Установите надежную опору под коробку передач.

26. Выверните болт левого нижнего крепления коробки передач к двигателю.

27. Выверните два болта крепления подушки левой опоры силового агрегата к кронштейну опоры.

28. Отверните три гайки крепления кронштейна к коробке передач, снимите установленные под гайками пружинные шайбы. ..

29. …и снимите кронштейн.

30. Выверните три болта крепления кронштейна задней опоры силового агрегата к коробке передач.

Болты крепления кронштейна разные: у одного болта головка под ключ «на 17», а у двух других — под ключ «на 19».
31. Сдвиньте коробку передач максимально назад (первичный вал должен выйти из сцепления). Придерживая коробку передач, уберите опору и выньте коробку передач из-под автомобиля. Не опирайте первичный вал коробки передач на лепестки нажимной пружины сцепления, чтобы не повредить их.

32. Установите коробку передач и все снятые детали и узлы в порядке, обратном снятию.
Перед установкой коробки передач рекомендуем смазать тонким слоем консистентной смазки шлицы первичного вала и наружную поверхность направляющей втулки подшипника выключения сцепления. Проверьте с помощью специальной оправки, как отцентрирован ведомый диск сцепления (см. «Снятие и установка сцепления Лада Гранта»).
Перед присоединением приводов передних колес к коробке передач замените новыми стопорные кольца на шлицевых хвостовиках внутренних шарниров, иначе есть вероятность отсоединения приводов от коробки передач во время движения.

33. При необходимости восстановите начальную установку троса привода сцепления (см. «Замена и регулировка троса привода сцепления Лада Гранта») и отрегулируйте привод управления коробкой передач (см «Регулировка привода управления коробкой передач Лада Гранта»).
34. Залейте масло в коробку передач

Как снять троса переключения передач лада гранта


ТРЕБОВАНИЯ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ

В основе новинки, которую устанавливают на версии «Норма» и «Люкс», — прежняя коробка передач, появившаяся еще на ВАЗ-2108 и с небольшими модернизациями дожившая до сегодняшних дней. Ее слабые места хорошо известны: затрудненное включение, большие ходы рычага, размазанная схема переключения, низкий виброкомфорт.

Прикидывая, что и как можно улучшить, условились об одном: не трогать редукторную часть, а именно валы, шестерни, синхронизаторы. Иначе потребуются огромные финансовые затраты, необходимые для запуска в серию новой коробки, — без высокоточного оборудования не обеспечить должного качества зацепления, работы и синхронизации.

Так что же нового в коробке с индексом ВАЗ-2181?

Основные элементы коробки передач ВАЗ-2181:

Как снять тросики переключения передач на гранте

Когда «АвтоВАЗ» решил установить на свои прогрессивные модели Лада Гранта и Калина модернизированные трансмиссионные агрегаты, то большинство автолюбителей взглянули на эти продукты отечественного автопрома по-новому.

Обновленная трансмиссия, КПП с тросовым приводом, избавилась от прежде имевшей место вибрации во время езды. В основе конструктива узла переключения вместо привычных ранее тяг с кулисами теперь присутствуют соединяющие тросы. Это позволило исключить негативное влияние на вибрационную устойчивость агрегата.

Эксплуатационные и конструктивные особенности

В числе главных нововведений такой разработки как КПП с тросовым приводом, можно отметить снижение объема масла, используемого в коробке. Раньше производитель предполагал применение минеральной жидкости в объеме 3 литра, а теперь агрегату требуется полусинтетика с уменьшенным до 2,2 литра количеством.

Многих владельцев Лада Гранта беспокоит возникший вопрос, к какому типу масла склоняться во время замены в прогрессивной коробке для обеспечения ее нормального функционала? Производителем неустанно рекомендуется применять жидкости, обладающие параметром вязкости «75W-85» согласно спецификации «GL-4».

Отличительным моментом новой КПП с тросовым приводом от своего предка («ВАЗ-2108») является модернизированная схема переключения. Это подтверждает факт размещения пятой скорости не слева от первой ступени, а напротив 5-й передачи. Данная конструкция успела обзавестись нешуточной популярностью в среде владельцев «Грант». Она также позволяет нивелировать момент случайного включения передачи заднего хода при движении вперед.

1_no_copyright

1 — ведущая шестерня главной передачи;

2 — вторичный вал;

3 — первичный вал;

4 — вилка включения пятой передачи;

5 — вилка включения третьей и четвертой передач;

6 — выключатель фонарей заднего хода;

7 — картер сцепления;

8 — механизм переключения передач;

9 — центральный фиксатор.

СИНХРОНИЗАТОР

Итак, редукторная часть осталась прежней. Почти прежней: на первой и второй передачах все-таки пришлось установить многоконусные синхронизаторы. Во-первых, ради надежности: вторая ступень наиболее нагружена, а многоконусник, несомненно, продлит ей жизнь. Во-вторых, чтобы снизить усилие при включении передач. Кроме того, коробку ВАЗ-2181 планируют устанавливать и на модели с более мощными двигателями. Поэтому необходимо сцепление увеличенного диаметра (215 мм), у которого, естественно, больший момент инерции. Это дополнительный аргумент в пользу многоконусного синхронизатора. Более мощное сцепление потребовало иного картера, ведь прежний вмещал максимум 200-миллиметровый диск. Пришлось перенести и стартер, теперь он расположен не вдоль коробки, а вдоль двигателя.

На первые образцы устанавливали трехконусный синхронизатор. Но расчеты показали, что двухконусные, более дешевые, с запасом выдерживают требуемый крутящий момент (см. рисунки). Помимо прочих достоинств они позволили избавиться от проблемного конуса на шестернях первой и второй передач, контактирующего с кольцом синхронизатора и требующего высокой точности при изготовлении. Теперь набор колец создает две поверхности трения, обеспечивая мягкую и эффективную синхронизацию. Кроме того, изготовитель — немецкая (Ho¨rbiger) — наносит на промежуточное кольцо дополнительное покрытие, снижающее износ и обеспечивающее стабильные рабочие параметры, в том числе необходимый коэффициент трения.

Чтобы облегчить переключения, уменьшили угол скоса зубьев синхронизаторов (со 125 до 100º) и усилие предварительного поджатия (со 150 до 70 Н). Оставь разработчики при этих изменениях прежний одноконусный узел, не исключено, что появился бы хруст при быстром вживлении второй ступени (особенно при низких температурах) — так называемый пробой синхронизатора. С многоконусным этого не случится благодаря большей рабочей поверхности.

Устройство синхронизаторов коробок ВАЗ-2110 (А) и —2181 (Б):

МЕХАНИЗМ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ

У старой коробки он расположен внизу и купается в масляной ванне. После ночевки на морозе масло густело, оттого переключать передачи первые несколько километров было трудно. Кроме того, в нижней части коробки находились фиксаторы штоков и вилки заднего хода, выключатель фонарей заднего хода, сальник выбора передач — всё это потенциальные источники течи. Герметики и прочие материалы, конечно, помогали, но радикально проблему удалось решить только переносом механизма наверх.

Новый механизм — это отдельный модуль. Его можно установить в последнюю очередь и демонтировать при необходимости без разбора коробки. Это технологично не только в производстве, но и при ремонте. Уже на стадии концепции, разработанной вазовцами, в нем появилась селекторная решетка, четко повторяющая схему переключения передач и задающая ход рычага при выборе передач. В механизме предусмотрели блокировку от случайного включения заднего хода, который доступен только из «нейтрали».

Воплотив концепцию в металле и заставив правильно работать, узел отдали на доводку немецкой (Scha¨ffler), издавна занимающейся инжинирингом и производством деталей двигателей, трансмиссий и шасси. Одно из самых любопытных изменений, предложенных иностранными специалистами, — так называемая трехмерная центральная пластина вместо нескольких возвратных пружин и блокировок. Ее пространственная форма рассчитана сложной компьютерной программой, а оборудование для изготовления требует высокой точности. Ведь по этой пластине гуляет шарик центрального фиксатора, именно она задает необходимые усилия при включении и выборе скоростей.

Характеристики механизма подбирали на оригинальном симуляционном стенде. Испытатель усаживается на сиденье и начинает перебирать передачи, автоматика же имитирует схему переключения, усилия и ходы рычага, реализованные на конкретном серийном автомобиле. Можно подгрузить и свой вариант настроек. Не нравится излишне тугой рычаг? Пара ударов по клавиатуре — и усилия снижены. Так, шаг за шагом, подобрали оптимальные настройки для «восемьдесят первой». Компьютер обработал данные и выдал параметры для построения точной математической модели, по которой изготовили те самые хитрые центральные пластины.

Операции снятия коробки переключения передач с автомобиля Лада Гранта

Коробка передач тяжелая, а ее форма не имеет правильных контуров, именно поэтому лучше всего работы производить как минимум вдвоем.

1. Отсоедините провод от клеммы «минус» аккумуляторной батареи.

2. Для удобства работы снимите воздушный фильтр.

4. Поднимите автомобиль на подъемнике или вывесите его переднюю часть и установите на надежные опоры (если работаете на смотровой канаве). Для удобства работы можно снять передние колеса.

6. Если коробку передач снимают для ремонта, слейте из нее масло

7. Выверните четыре болта крепления передней крышки картера сцепления.

8. и снимите крышку.

9. Отсоедините рычаги передней подвески от поворотных кулаков, для чего выверните по два болта крепления шаровых опор к кулакам с обеих сторон автомобиля.

10. Опершись монтажной лопаткой на картер коробки передач, выдавите из нее внутренние шарниры левого.

11. и правого привода передних колес. Отведите приводы от коробки передач, перемещая наружу соответствующие амортизаторные стойки передней подвески.

Перемещению амортизаторных стоек препятствуют рулевые тяги. Чтобы исключить их влияние, при отсоединении от коробки передач правого привода выверните рулевое колесо до упора влево, а при отсоединении левого привода — вправо.

Отсоединяйте правый привод только после снятия передней крышки картера сцепления (см. пп. 7 и 8), иначе монтажной лопаткой можно прогнуть крышку и маховик будет за нее задевать.

Не отсоединяйте одновременно оба привода, так как в этом случае в дифференциале могут сместиться шестерни полуосей и установить приводы без разборки коробки передач будет невозможно. При необходимости отсоединения обоих приводов после отсоединения одного из них вставьте на его место технологическую заглушку или старый корпус внутреннего шарнира и привяжите заглушку или корпус к коробке передач проволокой, чтобы они не выпали при снятии коробки. После этого отсоедините второй привод.

12. Отсоедините колодки жгутов проводов от выключателя света заднего хода.

Тросы КПП Гранта

Снятие троса

у тросикового выбора передач
КПП Гранта
.

Снятие МКПП 2181 с тросовым приводом

В этом видео показан процес снятия кпп

.

13. и от датчика скорости.

14. Отверните гайки двух болтов крепления кронштейна реактивной тяги к коробке передач, извлеките болты.

15. и отведите вниз тягу вместе с кронштейном,

16. Промаркируйте любым способом взаимное расположение тяги управления коробкой передач и хвостовика шарнира штока переключения передач, чтобы при обратной установке сохранить регулировку привода.

17. Ослабьте затяжку гайки стяжного болта хомута крепления тяги управления коробкой передач.

18. и отсоедините тягу от шарнира штока переключения передач.

19. Отсоедините от коробки передач нижний конец троса привода сцепления (см. «Замена и регулировка троса привода сцепления Лада Гранта»).

20. Выверните задний болт крепления кронштейна катушки зажигания.

21. Выверните два верхних болта крепления коробки передач к двигателю, одновременно крепящие второй поддерживающий кронштейн. Болт А (передний по направлению движения автомобиля) короткий, болт Б длинный. Отведите трос привода дроссельной заслонки вместе с кронштейном в сторону.

22. Установите под двигатель надежную опору или вывесите его с помощью грузоподъемного механизма.

23. Отсоедините от кузова кронштейн крепления левой растяжки (см. «Замена растяжки и кронштейна ее крепления Лада Гранта»), не отсоединяя от него растяжку. Отведите растяжку вместе с кронштейном в сторону и закрепите любым доступным способом (например, привязав проводом).

24. Отверните гайку правого нижнего крепления коробки передач к двигателю и снимите со шпильки нижний конец распорки впускной трубы (показан стрелкой). При необходимости ослабьте затяжку гайки верхнего крепления этой распорки.

25. Установите надежную опору под коробку передач.

26. Выверните болт левого нижнего крепления коробки передач к двигателю.

27. Выверните два болта крепления подушки левой опоры силового агрегата к кронштейну опоры.

28. Отверните три гайки крепления кронштейна к коробке передач, снимите установленные под гайками пружинные шайбы.

29. и снимите кронштейн.

30. Выверните три болта крепления кронштейна задней опоры силового агрегата к коробке передач.

Болты крепления кронштейна разные: у одного болта головка под ключ «на 17», а у двух других — под ключ «на 19».

31. Сдвиньте коробку передач максимально назад (первичный вал должен выйти из сцепления). Придерживая коробку передач, уберите опору и выньте коробку передач из-под автомобиля. Не опирайте первичный вал коробки передач на лепестки нажимной пружины сцепления, чтобы не повредить их.

32. Установите коробку передач и все снятые детали и узлы в порядке, обратном снятию.

Перед установкой коробки передач рекомендуем смазать тонким слоем консистентной смазки шлицы первичного вала и наружную поверхность направляющей втулки подшипника выключения сцепления. Проверьте с помощью специальной оправки, как отцентрирован ведомый диск сцепления (см. «Снятие и установка сцепления Лада Гранта»).

Перед присоединением приводов передних колес к коробке передач замените новыми стопорные кольца на шлицевых хвостовиках внутренних шарниров, иначе есть вероятность отсоединения приводов от коробки передач во время движения.

33. При необходимости восстановите начальную установку троса привода сцепления (см. «Замена и регулировка троса привода сцепления Лада Гранта») и отрегулируйте привод управления коробкой передач (см «Регулировка привода управления коробкой передач Лада Гранта»).

ТРОСОВЫЙ ПРИВОД

Несмотря на простоту и низкую цену, от привода тягами, как на старой коробке, отказались почти все производители. Сегодня применяют конструкции из нескольких тяг со сложными кулисами, чтобы гасить вибрации на рычаге, либо более дорогой и удобный тросовый привод. С последним АВТОВАЗ экспериментировал еще на «Самаре», закупив детали у . Но с нижним расположением механизма переключения работоспособность такой схемы проблематична, да и цена комплектующих тогда пугала. Работы над коробкой с тросовым приводом продолжали и в рамках других проектов, но серийный образец смогли реализовать лишь сейчас.

Снятие и установка коробки передач

Снимаем коробку передач для ее ремонта или замены, а также при демонтаже двигателя. Работу выполняем с помощником на смотровой канаве или эстакаде. Отсоединяем клемму провода от «минусового вывода аккумуляторной батареи. Снимаем воздушный фильтр (см. «Снятие воздушного фильтра и воздухозаборника»). Снимаем стартер (см. «Снятие и проверка стартера»). Снимаем левый и средний грязезащитные щитки силового агрегата (см. «Снятие грязезащитных щитков моторного отсека»). Отсоединяем колодки проводов от выключателя света заднего хода (см. «Снятие выключателя света заднего хода») и датчика скорости (см. «Снятие датчика скорости автомобиля»). Сливаем масло из коробки передач (см. «Замена масла в коробке передач»). Снимаем воздушный фильтр (см. «Снятие воздушного фильтра и воздухозаборника»). Отсоединяем трос привода выключения сцепления от рычага вилки механизма выключения сцепления и кронштейна на коробке передач (см. «Замена троса привода выключения сцепления»). Отсоединяем тягу управления коробкой передач от хвостовика шарнира штока переключателя передач (см. «Снятие и разборка механизма управления коробкой передач»). Снимаем левую растяжку передней подвески (см. «Снятие растяжки»).
Ключом «на 10» отворачиваем три болта крепления нижней крышки картера сцепления…

Ключом «на 19» отворачиваем гайки двух болтов крепления картера сцепления к картеру коробки передач (которые крепят также кронштейн реактивной тяги), удерживая болты от проворачивания головкой того же размера.

Отводим реактивную тягу с кронштейном от коробки передач. Снимаем приводы передних колес (см. «Снятие приводов передних колес»).

Головкой «на 19» с удлинителем ослабляем два болта верхнего крепления коробки передач к блоку цилиндров, которые одновременно крепят кронштейн крепления держателей жгута проводов.

Головкой «на 13» отворачиваем болт крепления кронштейна катушки зажигания к картеру сцепления…

…и вынимаем из отверстия картера сцепления болт с шайбой.

Головкой «на 19» с длинным удлинителем ослабляем гайку нижнего заднего крепления коробки передач к блоку цилиндров.

Головкой «на 19» ослабляем болт нижнего переднего крепления коробки передач к блоку цилиндров.

Устанавливаем через деревянные бруски под поддон картера двигателя и картер коробки передач регулируемые упоры.

Головкой Е‑14 отворачиваем два винта крепления кронштейна передней левой опоры силового агрегата к опоре.

Головкой «на 15» отворачиваем три гайки крепления кронштейна левой опоры силового агрегата к коробке передач…

…и снимаем кронштейн. Полностью отворачиваем болты и гайку крепления коробки передач.

Отводим коробку передач от двигателя, выводя первичный вал из ступицы ведомого диска сцепления.

При снятии и установке коробки передач нельзя опирать первичный вал коробки передач на лепестки диафрагменной пружины сцепления, чтобы не повредить их. Перед установкой коробки передач наносим тонкий слой смазки ШРУС‑4 на шлицевой конец первичного вала. Для облегчения операции по установке коробки передач вворачиваем направляющую шпильку М12×1,25 мм (с пропиленным шлицом под отвертку…

…в переднее нижнее резьбовое отверстие блока цилиндров. Вводим первичный вал коробки передач в шлицы ведомого диска сцепления и, сориентировав коробку передач так, чтобы направляющая шпилька вошла в соответствующее отверстие картера сцепления, а штатная шпилька картера сцепления – в отверстие блока цилиндров, досылаем коробку передач до упора в блок цилиндров двигателя. Отверткой выворачиваем направляющую шпильку из отверстия блока цилиндров. Дальнейшие операции по сборке проводим в обратной последовательности. Заливаем масло в коробку передач.

Когда «АвтоВАЗ» решил установить на свои прогрессивные модели Лада Гранта и Калина модернизированные трансмиссионные агрегаты, то большинство автолюбителей взглянули на эти продукты отечественного автопрома по-новому.

Обновленная трансмиссия, КПП с тросовым приводом, избавилась от прежде имевшей место вибрации во время езды. В основе конструктива узла переключения вместо привычных ранее тяг с кулисами теперь присутствуют соединяющие тросы. Это позволило исключить негативное влияние на вибрационную устойчивость агрегата.

4_no_copyright

На смену приводу переключения передач с одной тягой пришел трос. Ушли неприятные вибрации на рычаге, меньше стали люфты, четче переключения.

Любопытно, что в приводе сцепления, наоборот, планировали отказаться от троса в пользу гидравлики. К сожалению, по экономическим соображениям оставили прежнюю конструкцию, хотя у гидравлического привода характеристики лучше. В частности, педаль сцепления с ним работает логичнее и понятнее. Очевидны и преимущества в компоновке: проще прокладывать трубки и шланги. А ведь трос для новой коробки пришлось удлинить. Это лишние механические потери, а значит, дополнительное усилие на педали и худшая информативность.

Признаки неисправности кулисы

Чаще всего проблемы с кулисой устраняются методом регулировки

или
замены ремкомплекта
, реже требуется замена узла.

В большинстве моделей автомобилей кулиса коробки передач является довольно надежным узлом, способным без проблем прослужить до 100 тысяч километров пробега без ремонта. Исключением являются автомобили, которые изначально не отличаются высоким качеством сборки – с ними бывает всякое. Износ кулисы можно определить по появлению таких признаков, как:

  • увеличение люфта рычага переключения передач;
  • проблемы с переключением передач;
  • невозможность регулировки механизма.

Если передачи начали включаться чрезмерно туго, или включается не та передача, которая должна включиться, в первую очередь нужно попытаться отрегулировать привод, если он визуально пребывает в нормальном рабочем состоянии. Если сочленения шарниров работают с большим люфтом, кулису придется менять.

Итак, из всего выше изложенного, можно сделать вывод что кулиса переключения передач, она же тяга привода управления коробки передач достаточно простой механизм, но для комфортного управления автомобилем тоже требует ухода.

Подпишись

на наш канал в
Я ндекс.Дзене
Еще больше полезных советов в удобном формате

Не каждый начинающий автолюбитель знает, что представляет собой кулиса КПП, где она находится и какие функции выполняет. Однако этот элемент является важным для функционирования коробки передач, поэтому знать о его устройстве должен каждый автомобилист. О том, что такое кулиса в коробке переключения передач, как происходит ее регулировка и когда нужна замена — читайте ниже.

7_no_copyright

1 — рычаги выбора передач;

2 — штифт селекторной решетки;

3 — селекторная решетка;

4 — механизм блокировки заднего хода;

5 — центральная трехмерная пластина.

Впрочем, разработчики не откладывают далеко документацию по гидравлическому приводу и планируют запустить его в серию. Как, кстати, и прочие улучшения, которые по разным причинам не реализовали в этот раз. Например, многоконусный синхронизатор на третьей передаче и не менее интересное решение, позволяющее сделать переход на четвертую и пятую ступени четче и приятнее. Не иначе, аппетит приходит во время еды. Кстати, еда получается вкусной — сам пробовал. Главное, чего хочется пожелать разработчикам, — не опаздывать с переменой блюд. А потребителям — приятного аппетита!

Благодарим за помощь в подготовке материала

Как снять коробку переключения передач Лада Гранта

Снятие коробки переключения передач на автомобиле Лада Гранта производят для ее разборки и ремонта. Для выполнения ремонтных работ потребуется стандартный набор инструментов. Загоните автомобиль на смотровую яму или эстакаду и проделайте следующую последовательность действий:

  • В первую очередь необходимо обесточить автомобиль, отсоединив клемму минус от аккумуляторной батареи.
  • Далее снимаем стартер.
  • Так же для удобства проведения ремонта, если автомобиль установлен на подъемники или просто вывешена передняя часть кузова, снимите передние колеса.
  • Теперь необходимо снять левую часть защиты двигателя.
  • Если коробка снимается для разборки, то следует слить масло.
  • Снимаем крышку картера сцепления, торцовой головкой выкрутив четыре болта ее крепления.
  • Теперь от поворотных кулаков отсоединяем рычаги подвески с каждой стороны. Для этого торцовым ключом выкручиваем по два болта крепления шаровой опоры к кулакам.
  • Уперевшись монтажной лопаткой в картер коробки, выдавливаем из нее внутренний шарнир левого привода колеса.
  • Далее отсоединяем правый привод.
  • Отводим приводы в сторону, перемещая наружу соответствующую амортизаторную стойку.
  • Отсоедините питающие провода от выключателя света заднего хода.
  • Отсоедините провода от датчика скорости.
  • Двумя ключами, одним из которых удерживаем болт от проворачивания, откручиваем гайки крепления кронштейна реактивной тяги к коробке передач.
  • Отводим кронштейн с тягой вниз, чтобы они не мешали дальнейшей работе.
  • Промаркируйте взаимное расположение тяги управления коробкой передач и хвостовиком шарнира штока переключения передач, чтобы при последующей установке сохранить регулировку.
  • Ослабляем затяжку гайки стяжного болта хомута соединяющего шток с тягой и отсоединяем тягу от шарнира переключения передач.
  • Отсоединяем от коробки нижний конец троса привода сцепления.
  • Далее выкручиваем задний болт крепления кронштейна катушки зажигания.
  • Торцовым ключом выкручиваем два верхних болта крепления коробки к двигателю, которые так же крепят второй поддерживающий кронштейн.
  • Устанавливаем под двигатель надежную опору или вывешиваем его на подъемном механизме.
  • Теперь отсоединяем от кузова кронштейн крепления левой растяжки, при этом саму растяжку отсоединять нет необходимости.
  • Теперь откручиваем гайку правого нижнего болта крепления коробки к двигателю и снимаем со шпильки нижний конец распорки впускной трубы.
  • Устанавливаем под картер коробки передач надежную опору.
  • Выкручиваем болт левого нижнего крепления коробки.
  • Выкручиваем два болта крепления подушки левой опоры двигателя.
  • Снимаем кронштейн, открутив три гайки его крепления к коробке.
  • Теперь выкручиваем три болта крепления кронштейна задней опоры и сдвинув коробку максимально назад, снимаем ее с автомобиля.

Порядок действий по снятию механической коробки передач

Необходимые материалы, инструменты:

  • набор автомобильных ключей, головок, трещотка;
  • ветошь;
  • дополнительное освещение;
  • домкрат;
  • графитовая смазка;
  • пластиковая емкость для слива отработки;
  • трансмиссионное масло.

Пошаговая инструкция при замене МКПП

  1. Машину устанавливаем в периметр ремонтной зоны: на смотровую яму, дорожную эстакаду.
  2. Снимаем клеммы с аккумуляторной батареи, предотвращаем короткое замыкание в цепи.

  1. Демонтируем воздушный фильтр, пластиковый корпус воздушного фильтра.

  1. Отвинчиваем крепежные гайки, снимаем силовые клеммы, демонтируем стартер.

  1. Отвинчиваем грязезащитные щитки, защиту поддона картера (при наличии таковой).

  1. Снимаем колодку с проводами от датчика активации заднего хода.

  1. Отключаем контакты от датчика скорости.

  1. Скручиваем сливную пробку, сливаем отработку с МКПП.

  1. Отключаем трос привода сцепления, вилку рычага, кронштейн с корпуса КПП.

  1. Снимаем тягу управления коробкой передач. Проводим дефектовку. При необходимости проводим замену тросиков, резиновых пыльников.

  1. Отвинчиваем левую растяжку передней подвески.

  1. Головкой на «10» выкручиваем три болта, фиксирующие крышку картера к корпусу КПП.

  1. Ключом на «19» выкручиваем два болта, фиксирующие реактивную тягу к КПП.

Как снять ручку КПП на автомобилях LADA (МКПП, АМТ или робот, АКПП)

Как снять ручку КПП на автомобилях LADA (МКПП, АМТ или робот, АКПП)

_x000D_

АвтоВАЗ комплектует свои автомобили тремя типами трансмиссий: МКПП (механическая коробка передач), АМТ или «робот» (автоматизированная трансмиссия) и АКПП (автоматическая коробка передач). Расскажем, как заменить ручку КПП на LADA в деталях.

_x000D_

1. Старая МКПП. На автомобилях ВАЗ «десятого семейства», а затем и на Лада Приора с «механикой» ручка снималась очень сложно. Сначала поднимаем чехол (выводим фиксаторы из зацепления с тоннелем при помощи отвертки). Ручка на металлическом рычаге сидит очень плотно, т.к. внутри нее есть паз.

_x000D_

Как снять ручку МКПП на Приора и ВАЗ 2110Как снять ручку МКПП на Приора и ВАЗ 2110Как снять ручку МКПП на Приора и ВАЗ 2110

_x000D_

Чтобы снять ручку нужно потянуть ее с усилием вверх, при необходимости нагреваем деталь феном.

_x000D_

_x000D_

Аналогично снимаем ручку КПП на Лада Ларгус:

_x000D_

_x000D_

Снятие стержня рычага переключения передач на автомобиле LADA 4×4 (Нива 2121 и 2131). Приподнимаем ручку немного вверх и плоской отверткой отщелкиваем лепестки пластикового фиксатора, выводя их из кольцевой канавки рычага.

_x000D_

_x000D_

2. Новая МКПП. В последующем Приоры (после рестайлинга), а также автомобили Лада Гранта, Калина, Веста получили модифицированные трансмиссии и ручки КПП соответственно. Теперь снять ручки КПП на механической коробке стало существенно проще: откручиваем ее против часовой стрелки.

_x000D_

_x000D_

Чтобы снять ручку МКПП на Lada XRAY требуется с усилием потянуть ее вверх.

_x000D_

_x000D_

3. АКПП Jatco. В августе 2012 года начались продажи автомобилей LADA с АКПП Jatco. Чтобы снять ручку нужно сначала поднять кожух вверх и вывернуть два винта крепления крепления на штоке. Затем с правой стороны внизу отсоединить белый провод, который идет к кнопке О/D. Кстати, ручку АКПП можно укоротить.

_x000D_

Как снять ручку АКПП на Лада Гранта и Калина 2Как снять ручку АКПП на Лада Гранта и Калина 2

_x000D_

4. АМТ или «робот». В марте 2015 года АвтоВАЗ начал выпускать машины с роботизированной трансмиссией. Тут схема действий, как на старой «механике» — тянем сильно ручку вверх. Кстати, в книгах также не пишут, как снять облицовку тоннеля около рычага АМТ.

_x000D_

Как снять ручку АМТ или робот на Лада Гранта, Калина 2, Приора, Веста или XRAYКак снять ручку АМТ или робот на Лада Гранта, Калина 2, Приора, Веста или XRAY

_x000D_

Напомним, в последнее время многие автолюбители LADA устанавливают на свои Гранты, Калины и Приоры ручку КПП от Весты. Читайте также, как бороться с дребезгом и щелчками ручки МКПП (для Калина/Гранта или Веста/XRAY).


Категории товаров, которые вам могут быть интересны на основании статьи «Как снять ручку КПП на автомобилях LADA (МКПП, АМТ или робот, АКПП)»:





  • Товары, из ассортимента Дастершоп77 по теме статьи:
    Изображение Артикул Наименование Производитель Цена Наличие В корзину
      DC709    Накладка под педаль газа для Дастер 2015 / Каптур / Логан / Террано / Веста / Иск-Рей     Дастер-Гард        1500 / 1000 р. Дисконт: 800 р.        >10    
      DC590-V053-1500403    Накладки на ковролин (6шт) Lada X-Ray     Pt GROUP        2500 / 2300 р. Дисконт: 1990 р.        6    
      DC952-7703062062    Прокладка сливной пробки КПП, раздатки Рено Дастер / Террано / Каптур оригинал 7703062062     Оригинал        300 / 150 р. Дисконт: 100 р.        >10    
      V021-LVE111703    Тоннельные накладки на ковролин (2шт)     Pt GROUP        2000 / 1300 р. Дисконт: 1100 р.        7    
      DC1630-7703075180    Заливная пробка КПП / Раздатки оригинал 7703075180     Оригинал        200 / 150 р. Дисконт: 100 р.        6    
      DC1560-8200884113    Сальник привода оригинал Рено 8200884113 левый     Оригинал        1600 / 1100 р. Дисконт: 900 р.        1    
      DC1667    Комплект сцепления Веста (1.6л 21129 + МКПП ВАЗ / АМТ) LUK     Аналог        11000 / 9500 р. Дисконт: 9500 р.        1    
      DC524-302054100R    Комплект сцепления для 1.6 (h5M) 4×2 КПП JR5 (5-ступ.) оригинал арт. 302054100R     Оригинал        15200 / 13600 р. Дисконт: 13100 р.        1    
      DC422-510009710    Подшипник выжимной h5M 4×2 JR5/Jh4 5-ступ. LUK 510009710 306200650R 7701478631 8200046103 8200764613 8200990502 306205482R 306205482R 306206219R 306201586R     Аналог        15000 / 10000 р. Дисконт: 9900 р.        1    
      DC1631-8200201381    Прокладки заливной пробки КПП / Раздатки оригинал 8200201381     Оригинал        500 / 450 р. Дисконт: 350 р.        3    
      DC383-ASAM-30799    Втулка рычага переключения передач ASAM-SA 30799 оригинал арт.7700732903     Аналог        400 / 250 р. Дисконт: 200 р.        2    
      DC440-8200410813    Стопорное кольцо приводного вала оригинал арт. 8200410813     Оригинал        900 / 600 р. Дисконт: 450 р.        3    
      DC882    Накладки на ковролин порогов Сандеро2014/Степвей 2014/ X-Ray     Дастер-Гард        2600 / 2000 р. Дисконт: 1700 р.        2    
      DC1708    Тоннельные накладки на ковролин Лада Икс-Рей 2015-     Дастер-Гард        2500 / 1900 р. Дисконт: 1700 р.        4    
      DC950-321031MG0B    Пробка заднего редуктора Рено Дастер / Каптур / Ниссан Террано 4х4 заливная 321031MG0B     Оригинал        1500 / 1200 р. Дисконт: 1100 р.        4    
      DC956-7700102458    Фильтр АКПП DP2 оригинал 7700102458     Оригинал        1100 / 900 р. Дисконт: 700 р.        1    
      DC1964-21102301034    Сальник привода правый Веста, Ларгус, Икс-Рей артикул 21102301034 (черный 35х57х9)     Оригинал        600 / 400 р. Дисконт: 300 р.        4    
      DC1316-8201630012    Направляющая (инструмент) для центровки сцепления и выжимного (h5M-JR5/Jh4) оригинал 8201630012     Оригинал        2900 / 2400 р. Дисконт: 2100 р.        1    
      DC1818-7701209239    Пыльник наружного ШРУСа Дастер, Террано, Каптур 1.6 /1.5 4×4 МКПП 7701209239 оригинал     Оригинал        5200 / 4900 р. Дисконт: 4600 р.        1    
      DC2046-8200544206    Сальник первичного вала КПП TL4/TL8/JR5 8200544206     Оригинал        1600 / 1300 р. Дисконт: 1100 р.        2    
      DC2245-7703065290    Кольцо уплотнительное сальник масляного насоса АКПП оригинал 7703065290     Оригинал        800 / 700 р. Дисконт: 500 р.        2    
      DC1956-21820160121100    Пыльник вилки сцепления Гранта, Веста, Икс-Рей 21820160121100     Оригинал        150 / 100 р. Дисконт: 70 р.        1    
      DC2163    Корзина сцепления Веста, Икс-Рей 1.8 21179 JR5 оригинал 21179-1601085-10     Оригинал        8300 / 7900 р. Дисконт: 7600 р.        1    
      DC2164    Диск сцепления Веста, Икс-Рей 1.8 21179 JR5 оригинал 21179-1601130-11     Оригинал        8400 / 7200 р. Дисконт: 6700 р.        1    
      DC589-V054-1500404    Тоннельные накладки на ковролин (2шт) Lada X-Ray     Pt GROUP        2000 / 1700 р. Дисконт: 1600 р.        0    
      V045    Накладка на ковролин водителя для Лада Веста с 2016г     РФ        900 / 650 р. Дисконт: 650 р.        0    
      V046    Накладка на ковролин пассажирская для Лада Веста с 2016г     РФ        1200 / 900 р. Дисконт: 900 р.        0    
      V086    Накладки на ковролин заднего сидения     ArmAuto        1000 / 900 р. Дисконт: 900 р.        0    
      V047    Накладка на ковролин тоннельная для Лада Веста с 2016г     РФ        900 / 650 р. Дисконт: 650 р.        0    
      DC1963-21102301035    Сальник привода левый Веста, Ларгус, Икс-Рей артикул 21102301035 (красный 35х57х9)     Оригинал        200 / 120 р. Дисконт: 90 р.        0    
      DC2159-6001548446    Главный цилиндр сцепления Дастер и др. оригинал 6001548446     Оригинал        4600 / 4200 р. Дисконт: 3900 р.        0    

    Добавить комментарий



    Ремонт коробки передач (МКПП) ВАЗ (LADA) Гранта (Granta) в Москве

    Механическая коробка передач на автомобиле Лада Гранта вышла из строя? Не знаете, где в Москве можно недорого заказать профессиональный ремонт агрегата? Воспользуйтесь услугами сети мастерских «МКПП Ремонт». Мы работаем:

    • Быстро.
    • Качественно.
    • По демократичным ценам.
    • С использованием современных технологий и качественных запчастей.

    Как понять, что агрегат требует восстановления

    В срочном порядке нужно посетить автосервис для проведения диагностики при наличии следующих признаков:

    • Соскакивания передач на нейтральную.
    • Рывков во время переключения передач.
    • Течи трансмиссионного масла.
    • Самопроизвольного переключения скоростей.

    Также тревожным знаком являются случаи, когда автомобиль может двигаться только назад или вперед.

    Узнать заранее, сколько стоит ремонт, невозможно. Сумма зависит от степени, количества и специфики поломок. В отдельных случаях, помимо стандартных процедур, для восстановления работоспособности агрегата приходится выполнять следующие действия:

    • Замену муфт.
    • Балансировку маховика.
    • Замену сцепления.

    Ремонт столь сложного механизма разумнее доверить опытным специалистам, которые ответственно относятся к выполнению поставленных задач.

    Именно такие мастера работают в нашем автосервисе.

    Замена масла МКПП на LADA (ВАЗ) Granta (Гранта)

    Чтобы по демократичной стоимости заказать замену трансмиссионного масла, вы также можете обратиться за помощью в «МКПП Ремонт». Процедура выполняется оперативно и на высшем уровне.

    Мы рекомендуем применять рабочую жидкость, рекомендованную компанией-производителем КПП. Это позволит добиться желаемого эффекта и обезопасить детали от преждевременного износа.

    Где выгоднее отремонтировать агрегат

    Хотите узнать, почему стоит воспользоваться услугами сети автосервисов «МКПП Ремонт»? Ответ прост. Компания имеет ряд преимуществ:

    • Квалифицированных механиков.
    • Лояльную ценовую политику.
    • Оснащенные боксы.
    • Гарантийный срок.

    Обращаясь к нам, можете не сомневаться, что проблемы, связанные с МКПП, будут устранены быстро и качественно (независимо от сложности).

    Посетите ближайшую к вам нашу мастерскую или позвоните консультанту по контактному телефону, чтобы сделать заказ. Сотрудник автосервиса также предоставит всю интересующую вас информацию.

    инструкция с фото и видео. Механизм привода выжима сцепления

    Posted in Полезные статьи

    Признаки выхода из строя подшипника примерно одинаковы для любых узлов автомобиля. Разрушение подшипника, на самом деле, является довольно часто встречающейся проблемой, поскольку эти детали испытывают постоянные сильные нагрузки, а значит, их износ наступает быстрее, чем большинства других комплектующих.

    Расположение подшипника первичного вала

    В большинстве автомобилей подшипник первичного вала не приходится долго отыскивать: он располагается на первичном валу непосредственно после сальника, а в некоторых КПП даже совмещает функции подшипника и сальника. Из-за этого он испытывает постоянные нагрузки, передаваемые от двигателя, наряду с выжимным подшипником. Чтобы произвести визуальный осмотр и убедиться в его поломке либо исправности, достаточно слить масло и снять кожух с коробки передач. Как правило, на первичный вал устанавливают роликовые подшипники, размеры которых могут отличаться для разных марок машин.

    Симптомы неисправности подшипника

    1. При поломке подшипника первичного вала слышен характерный воющий звук. Диагностировать поломку можно на холостом ходу двигателя, отпустив при этом сцепление. Свистящий либо воющий звук может быть слышен и во время движения машины. Если же произошло частичное разрушение подшипника, воющий звук сменяется стуком.
    2. Порой признаком поломки подшипника служит отказ сцепления, которое либо не включается, либо не выключается. Это обычно случается, если подшипник заклинивает в результате частичного разрушения. Наиболее тяжелые аварии сопровождаются повреждением первичного вала, на который насажен подшипник.
    3. Свист в коробке передач является признаком недостатка смазки подшипника. Устраняется эта проблема после нанесения свежего смазочного материала.
    4. Воющий звук наиболее часто говорит о появлении сколов либо трещин в корпусе подшипника, возможно, о разрушении одного или нескольких роликов. Если же подшипник серьезно поврежден, при включении двигателя слышен стук. Не следует при появлении этих звуков на длительное время оставлять двигатель работающим, так как трение обломков вызывает сильный разогрев металла, и подшипник в буквальном смысле приваривается к валу. Если это лучилось, потребуется полная замена обеих деталей.

    Как заменить подшипник на первичном валу?

    Нередко в описаниях действий по замене подшипника указывается, что для этого необходимо полностью разобрать КПП, но на практике обычно бывает достаточно снять кожух с коробки. Разумеется, перед этим придется :

    • отключить клеммы аккумулятора;
    • сбросить с корпуса все фишки;
    • отвинтить привод спидометра;
    • снять «штаны» системы удаления выхлопа;
    • снять коробку со своего места.

    Корпус часто оказывается сильно загрязненным дорожной пылью – всю эту грязь желательно удалить, после чего снять с коробки колокол.

    Крепление подшипника обычно осуществляется при помощи набора стопорных колец, которые демонтируются простым нажатием отвертки. Удалять кольца с места удобно при помощи пинцета. После этого в кольцевую проточку подшипника следует вставить жало отвертки и сдвинуть первичный вал вперед.

    При монтаже подшипник запрессовывается на валу, поэтому для снятия придется поработать молотком, поворачивая вал во все стороны для выпрессовки. Не следует спешить, чтобы не повредить вал – эта операция может занять около 15-20 минут. Опытные мастера используют специальные инструменты – съемники, но в условиях обычного гаража достаточно самого простого инструментального набора.

    Новый подшипник необходимо смазать моторным маслом, после чего надеть на вал и столь же аккуратно запрессовать, легко ударяя молотком в равномерном ритме по кругу. После запрессовки следует убедиться, что подшипник встал ровно, вращается свободно, без биения. После этого можно собрать коробку, установив все снятые детали в обратном порядке.

    Как смазать подшипник первичного вала?

    Если в ходе осмотра выяснилось, что подшипник не поврежден, но в нем отсутствует смазка, достаточно нанести новый слой смазочного материала, после чего установить его на место. Разумеется, при наличии новой детали старую устанавливать нежелательно: даже если она на вид не повреждена, износ металла все равно присутствует, и долго старый подшипник не проработает.

    Смазывать нужно как старый, так и новый подшипник. Сделать это можно одним из двух способов:

    • проварить в литоле, поставив емкость на водяную баню;
    • ввести литол внутрь подшипника при помощи шприца (это дольше, но безопаснее).

    После смазки подшипник устанавливается на первичный вал, как описано выше.

    Механическая КПП – узел, функционирующий все время, пока работает двигатель, поэтому ее элементы достаточно часто приходят в состояние поломки. Зная признаки неисправности подшипника первичного вала, каждый водитель сможет своевременно распознать это повреждение КПП и своевременно его устранить, не допуская дальнейшего разрушения деталей коробки передач. Если же не обращать внимания на тревожные симптомы, небольшая неисправность может закончиться необходимостью замены всей коробки целиком.

    Появился посторонний шум в коробке передач Сеат ? Приезжайте к нам в сервис «МКПП ремонт». Наши специалисты сделают диагностику, выявят проблему и устранят её по очень привлекательной цене.

    Пригласил меня, как своего представителя, прослушать технический тренинг от Sachs . К этому моменту я уже больше десяти лет своими руками неоднократно менял сцепления. Но руководствовался только собственным пониманием узла и практическим опытом. Однако учиться то никогда не поздно и не вредно:-) Оказалось, знаю почти всё необходимое, за исключением пары нюансов. Мне захотелось изложить всё увиденное и услышанное в письменном виде. Вдруг и вам будет интересно? А ещё лучше — если пригодится в практике.

    Сцепление

    Первый семинар, посвященный сцеплениям и амортизаторам, проводил представитель Sachs — Wolf-Peter Moritz

    Его занятия были построены следующим образом: всех приглашенных (порядка 20-ти человек) собрали на территории сервис-центра одного из представителей «Подопытным кроликом» послужил БМВ520, владелец которого жаловался на рывки после нагрева, при отпускании педали.


    Преподаватель показал, как надо диагностировать само сцепление, привод. Просил обратить внимание на некоторые детали, и запомнить ощущения.

    После чего все прошли в класс и занялись изучением теории, а механики начали снимать КП. Потом позвали всех участников семинара, и преподаватель показал, на что также надо обращать внимание при данной работе, показал правильную установку комплекта, и продолжил теоретический курс. Потом мы все попробовали педаль сцепления на отремонтированном автомобиле. Потом снова теория, и ответы на вопросы. Я попробую восстановить события в письменном виде. Не буду вдаваться глубоко в устройство и принцип самого сцепления, заострю внимание только на тех деталях, которые, на мой взгляд, этого заслуживают. Извините, если получилось не очень качественно.

    Немного теории

    Самое главное, что надо усвоить: СЦЕПЛЕНИЕ, это заведомо слабый узел в автомобиле. Его поломка намерено запрограммирована. Другой вопрос, сколько оно прослужит. Главная задача СЦЕПЛЕНИЯ — передавать крутящий момент от двигателя дальше по цепочке. Значит, оно должно выдерживать усилие, равное Максимальному Крутящему Моменту, + очень небольшой запас, порядка 1,1-1,3. И если нагрузка его превысит, сцепление выйдет из строя, сохранив тем самым в рабочем состоянии более дорогостоящие двигатель, трансмиссию и пр.

    Следующее, что также надо знать: СЦЕПЛЕНИЕ будет работать долго и правильно, если исправны все элементы, связанные с ним. Поэтому, диагностируя, ремонтируя или меняя сцепление, надо внимательно разобраться в причинах, приведших к необходимости вмешательства.

    Устройство

    Непосредственно сам узел, который мы называем сцеплением, состоит из «корзины», диска и выжимного подшипника. Именно в таком виде они и продаются, как «комплект». (Кстати, производитель рекомендует давать гарантию, только если узел меняется именно комплектом.)

    Усилие от коленчатого вала передается диском с фрикционными накладками, когда при отпускании педали сцепления мощная пружинчатая пластина, закрепленная в корзине, прижимает диск к маховику. Сам диск расположен на шлицевой части первичного вала КП. Между фланцем со шлицами и фрикционными накладками, расположенными по периметру, находится демпферное устройство, или «гаситель крутильных колебаний», которые имеются на всём протяжении движения. Плавности трогания и включения сцепления помогают пружины МЕЖДУ фрикционными накладками (этот момент, честно говоря, был для меня открытием).

    Практика

    Диагностика

    При выключенном моторе медленно нажать на педаль сцепления. Обратить внимание на плавность хода. Рывки, провалы, всякие скрипы и пр. звуки недопустимы. Они говорят о неисправности системы выжима.

    Запомнить усилие, прикладываемое при нажатии на педаль. Медленно отпустить. Усилие для её удержания должно быть НЕ меньшим, чем требуемое для нажатия. И также без рывков.

    В варианте устройства корзин для легковых автомобилей (а есть ещё и для грузовиков) усилие, прикладываемое для выжима, должно увеличиваться по мере износа. Значит сама по себе «тугая» педаль уже является тревожным симптомом.

    Запустить мотор. Выжать сцепление, сосчитать до трёх, включить передачу заднего хода. Допускается один щелчок. Если раздаётся треск, или затруднено включение передачи, скорее всего диск не может свободно передвигаться по шлицевой части первичного вала, или чрезмерный суммарный люфт в системе выжима.

    Вывернуть руль в крайнее положение, поставить автомобиль на ручной тормоз. Включить первую передачу. Плавно отпускать педаль сцепления. Автомобиль должен пытаться трогаться в первой трети хода педали. В противном случае опять-таки неисправна система выжима. Гидропривод или тросик.

    После диагностики приступаем к снятию КПП. Если причина демонтажа — рывки или вибрации, обратите внимание на остальные узлы трансмиссии. Любая деталь автомобиля в процессе работы имеет свои колебания. Когда частота колебаний нескольких элементов совпадает, появляется ощутимая для водителя и автомобиля вибрация, появляется посторонний шум.

    Диск сцепления

    Наиболее частой причиной преждевременного выхода из строя сцепления является попадание масла или смазки, даже в небольших количествах При этом на фрикционных накладках остаются характерные полосы разного цвета.

    Местами утечки могут быть уплотнения и сальники КП, задний сальник коленчатого вала.

    Даже излишки смазки, заложенной при монтаже. И даже отпечатки жирных пальцев, оставленные при монтаже, непременно внесут свою лепту.

    Разрушение демпфера, выраженное выпадением пружинок, трещины в корпусе,

    является следствием:


    Неравномерный износ накладок. Возможны два варианта. Если тоньше накладка, обращенная к маховику, диск подклинивал на шлицах. Если вторая сторона — виноват водитель — неправильная работа педалью.

    Корзина

    Не все дефекты могут быть видны при внешнем осмотре (см. Фото 9). Поэтому корзина всегда автоматически меняется. Если сцепление демонтировано, попутно, при проведении других работ, обратите внимание на поверхность прижимного диска. На нем не должно быть царапин, канавок

    9. Не все заметно поверхностному взгляду

    Маховик

    Обязательно проверить плоскость.

    Если есть неровности или другие повреждения, допускается шлифовка, но не больше 1 мм. Чтобы не снизить ресурс сцепления, рекомендуется шлифовать и посадочное место под корзину. Если причиной поломки послужило попадание масла, поверхность маховика надо обезжирить сухой (!) бумагой, в крайнем случае — шкуркой. Применение бензина, или какой либо химии не допускается.

    Если на буксующем сцеплении машина проехала значительное расстояние, или есть другие следы перегрева, обязательно следует рассмотреть поверхность маховика на предмет наличия микротрещин. Как определить, был ли перегрев? Оказывается, можно по цвету поверхности маховика.

    • ЖЕЛТЫЙ цвет соответствует 380-420 градусам
    • СИНИЙ цвет соответствует 500 градусам
    • ФИОЛЕТОВЫЙ цвет соответствует 600 градусам

    Выжимной подшипник.

    Место его соприкосновения с корзиной — лепестки. Эти две поверхности должны соответствовать друг другу.

    Бывает два вида:
    1. Плоская рабочая часть подшипника должна работать по закругленным концам лепестков диафрагменной пружины.
    2. И наоборот, если лепестки плоские, подшипник должен быть выпуклым.

    пример различий рабочей поверхности

    Поэтому обратите внимание, не допустил ли прежний владелец ошибки, сэкономив на замене подшипника при замене корзины, и соответствуют ли они друг другу.

    Направляющая втулка выжимного подшипника

    Эта деталь должна быть идеальной цилиндрической формы. Помните, что на небольших задирах, которые подшипник в ваших руках будет проходить спокойно, станут серьезным препятствием, когда появится реальная нагрузка

    задиры, неравномерный износ — повод для замены

    бывает и такое

    Механизм привода выжима сцепления

    Следующее «тонкое» место — упор выжимной вилки в подшипник. Износ должен быть равномерным. И иметь явно выпуклую форму.

    это одна из разновидностей вилки, имеющей раздельные «лапы». Важно, что бы износ у обеих был равномерным, а лучше, что бы вообще отсутствовал

    Сама вилка, её крепеж, втулки оси (если есть) и «точка опоры» должны быть тщательно осмотрены.

    Люфты, неравномерность износа, приводящие к перекосу недопустимы

    на этой оси присутствовал износ, и как следствие — перекос вилки.

    В случаях, когда выжимная вилка монолитна, необходимо осмотреть нагруженные места

    места крепления и упоры

    Если привод гидравлический, надо уделить внимание рабочему цилиндру. Взяв в руки, медленно надавить на шток, утопить его до конца. Ход штока должен быть равномерным, отпущенный шток должен полностью вернуться назад, до упора. В противном случае необходима переборка, или замена. Чаще всего причиной неравномерности служит старая тормозная жидкость, частично кристаллизующаяся на стенках цилиндра.

    Тросик привода выжима при замене неисправного сцепления желательно сразу поменять. Дело в том, что сам трос двигается в пластиковой рубашке, которая, в свою очередь, находится в металлической оболочке. Когда усилие нажатия для выжима увеличивается, сам трос начинает перепиливать пластик, и в итоге неизбежно начнет соприкасаться с металлом, вследствие чего оборвется.

    Не надо забывать и «отправную точку»- саму педаль сцепления. Точнее, её ось. Даже при естественном износе сцепления увеличивается усилие, прикладываемое на педаль, что не может не сказаться на втулках. Более того, если водитель не обращает внимание на изменение усилия, можно поплатиться и сломанным блоком педалей. Особенно этому подвержены вторые Гольфы.

    И вот старое сцепление снято, в причинах разобрались. Начинаем собирать обратно.

    • визуально сравните детали старого и нового комплекта. Дизайн и мелкие детали могут отличаться, но геометрические размеры, например диаметр, должны совпадать.
    • проверить диск на биение

    • если нет специального прибора для измерения биения диска сцепления, наденьте его на первичный вал, и с помощью микрометра проверьте, вращая вал руками. Допустимый люфт составляет 0,5-0,6 мм , в противном случае начнутся сложности с включением передач.
    • смазать шлицевую часть первичного вала КПП смазкой, прилагаемой к комплекту

    • надеть диск на первичный вал КПП, подвигать вперед-назад, снять диск.

    • С первичного вала полностью удалить смазку, а так же смазку на диске, выступившую за края шлицев.


    • зачистить направляющую втулку. Смазывать только в том случае, если ответная часть выжимного подшипника НЕ пластиковая . Тонкий слой так же нанести на упор вилки, и те места, которые непосредственно нажимают на подшипник, предварительно придав им (при необходимости) сферическую форму.
    • зачистить стыковочные места КПП и блока. Убедится, что на месте все направляющие, и они не деформированы.


    • Обезжирить рабочую поверхность маховика. При необходимости обработать шкуркой. Удалить (например, сжатым воздухом) остатки фрикционного материала изо всех углов и щелей.

    • обезжирить рабочую поверхность корзины сцепления

    • в случае, когда корзина устанавливается на маховик в единственном положении (за счёт а-симметричного расположения направляющих), желательно сначала найти это положение, приложив корзину к маховику без диска

    • определить, как правильно устанавливать диск. Обычно на нём имеется надпись, определяющая сторону, направленную к коробке передач


    • с помощью кондуктора (оправки) установить и отцентрировать диск сцепления.
    • классическое сцепление

      сцепление «обратного типа»

    • Наложить корзину. Наживить руками болты крепления, начиная (!) с нижнего, потом верхний, затем крест-накрест. Затяжка производится в три приёма. Сначала усилием руки,

    • затем дотянуть ключом, и последняя стадия с применением динамометрического ключа.

    • Применение пневмо-инструмента не допускается.
    • Убедиться, что все лепестки корзины находятся в одной плоскости

    • где есть, установить новую или очищенную вилку
    • присоединить к блоку КПП, равномерно затянуть болты крепления, смонтировать привод выжима сцепления.

    Еще несколько советов

    • При работе со сцеплением необходимо применять только специальную смазку, без графита, который крайне агрессивно разъедает все пластиковые детали. Втулки, направляющие и пр.
    • Новые корзины имеют прижимной диск с конусом. Это сделано специально, для ускорения обкатки. Так что не пугайтесь, если на недавно установленном диске увидите только небольшую полосу рабочей поверхности (см. Фото 15)
    • Езда с ногой, постоянно лежащей на педали сцепления, заметно снижает ресурс и надежность всего узла. Для примера: усилие ноги в зимнем ботинке человека среднего возраста, веса и роста, составляет порядка 2кг , что благодаря системе рычагов в месте соприкосновения подшипника и корзины превращается:в 160 кг ! А усилие, которое необходимо приложить к пружине для полного выжима, равняется примерно 400 кг. Дальше считайте сами
    • Первые 1000-2000 км категорически запрещается существенно увеличивать обороты двигателя (нажимать на газ) до полного отпускания педали сцепления.
    • Ещё раз напомню, что для смазывания всех деталей и узлов, имеющих отношение к работе сцепления, начиная от педали, надо применять специальную смазку, без примесей графита и меди.

    © 2003 г. Яков Финогенов

    ——————————————————————————————-

    сегодня, в конце 2014 года, я могу добавить следующее:

    -за прошедшие годы практики сцепления от Sachs по прежнему держат лидерство в соотношении цена/качество/ресурс. Если покупать у проверенных поставщиков (к которым лично я Экзист вовсе не отношу, к слову), то вероятность брака крайне мала.

    Восстановленные пакеты уже давно не попадались. Случаев брака можно пересчитать по пальцам одной руки. При соблюдении техники монтажа и устранении всех неисправностей, косвенно влияющих на ресурс сцепления, можно смело сказать: ставя раз пакет сцепления Sachs, вы второй раз к этому вопросу вряд ли вернётесь:-)

    Сцепление — это один из узлов трансмиссии автомобиля, служащий для временного отключения коробки передач от двигателя, а также плавного её включения. Оно представляет собой корзину, в которой собраны основные детали — ведомый и нажимной диск, вилка, выжимной подшипник и лепестковая пружина. При правильной эксплуатации нужно менять только ведомый диск и смазывать некоторые элементы. В их список входит и выжимной подшипник. Периодически он нуждается в смазке, а определить это можно по шуму при нажатии на педаль сцепления.

    Выжимной подшипник надет на первичный вал коробки передач и имеет на внутренней части шлицы, которые не дают ему провернуться. Суть работы такова: водитель педалью создаёт давление в главном цилиндре, который передаёт его на рабочий поршень. К нему присоединён шток, а к штоку вилка. Она упирается в специальные места выжимного подшипника (усики), тем самым толкая его вдоль первичного вала до лепестковой пружины. Упершись в неё, он начинает работать, то есть крутиться. Проще говоря, устройство активно только при выжатой педали сцепления, когда оно соприкасается с пружиной.

    Работа выжимного подшипника

    Если автомобиль эксплуатировать в неблагоприятных условиях, то есть, по песку, грязи, воде и т.д., то появляется риск того, что выжимной подшипник начнёт шуметь. Особенно опасна вода, которая с лёгкостью попадает во все зазоры и отверстия. Сам подшипник является закрытым, но вокруг то он ничем герметичным не защищён, поэтому туда попадает вся влага и пыль. Тогда возникает вопрос, а можно ли его как-нибудь восстановить?

    В принципе это возможно, но не во всех случаях. При сильном износе придётся всё-таки выбрасывать. Ну а суть восстановления в том, чтобы его почистить и заново смазать. Вообще такие вещи не предназначены для ремонта. Проще говоря, все закрытые подшипники набивают на заводе смазкой, которой как раз хватает на время эксплуатации. Если вы собираетесь её обновлять, то подумайте, стоит ли это делать. Но в любом случае это возможно.

    Внешний вид выжимного подшипника

    Исходя из вышеизложенного материала, мы узнали, что выжимной подшипник одет на первичный вал коробки передач. Это значит, что при замене придётся снимать и её. И тут сразу возникнет вопрос: «Можно ли смазать выжимной, не демонтируя коробки?»

    Выжимной подшипник в коробке передач

    К сожалению, сделать это, когда он установлен на автомобиле невозможно. Мало того, вы к нему даже не подлезете, поскольку будет мешать, так называемый, чехол или колокол сцепления. Поэтому, чтобы смазать выжимной, нужно сначала снять коробку и не придумывать велосипед. Тогда опять возникает вопрос. Зачем его вообще смазывать, если для этого приходится разбирать половину трансмиссии? Проще сразу уже купить новый, поставить и не морочить себе голову. Так в основном большинство водителей и делают, более того, так настоятельно рекомендуется делать! Но, если вам это нужно принципиально либо по каким-либо другим причинам, то можете снять старый выжимной и смазать его.

    Прежде чем смазывать выжимной, до него нужно ещё добраться. Как вы поняли, находится он далеко не в самом доступном месте, поэтому придётся поморочить голову, чтобы его снять. Но перед этим убедитесь, нужно ли это делать. Если при выжатой педали сцепления вы не слышите постороннего шума, то и лезть туда нечего. Ну а если проблема серьёзная, то всё-таки нужно проверить. Для этого подготавливаем инструмент и начинаем процесс разборки.

    Снимать все узлы нужно внимательно и аккуратно, чтобы не повредить себя и не сломать другие важные механизмы. Собирать лучше всё в обратном порядке, ничего не путая.

    Подробнее про снятие выжимного подшипника можете посмотреть в видео:

    Итак, настал вопрос о том, какой же смазкой нужно пользоваться. По этому поводу мнения у всех расходятся и никто к единому решению не приходит. Сразу стоит сказать, что свежо купленный подшипник в этой процедуре не нуждается, поскольку у него уже есть своя заводская порция смазочного материала. Но, если вы сняли уже работавший выжимной, и он до сих пор целый, то это актуальная тема.

    Обратившись к литературе, можно найти основные виды смазок, которые использовались ранее. Это солидол и нигрол . Последний также заливается в задний мост автомобиля. Так вот, два этих вещества, в принципе, подойдут для выжимного подшипника. Тем не менее, со временем придумали более усовершенствованные виды смазочных материалов, которые лучше справляются со своей задачей. Можно использовать молибденовую или графитовую смазки . Хотя последнюю необязательно, поскольку большого нагрева подшипник не испытывает.

    Для смазывания выжимного подшипника подойдет почти любая густая синтетическая смазка

    В настоящее время существует очень много видов густых смазок, предназначенных для самых разных целей. Практически все они подходят для нашей ситуации. Взять, к примеру, Castrol . Если вы всё же вдруг потеряетесь при покупке, то можете спросить у продавца, который подберёт вам нужный товар. Самое главное,чтобы это была синтетическая смазка. В ином случае она долго не прослужит и начнёт коксоваться, то есть сворачиваться в небольшие кусочки.

    Как смазать выжимной подшипник

    После того как вы сняли КПП и добрались до выжимного, стоит сразу обратить внимание на его состояние. Ушки, в которые упирается вилка должны быть целыми — не погнутыми и без трещин. Ну и, конечно, проверьте сам подшипник на наличие люфта. Если таков имеется, можно без лишних вопросов выбрасывать его и идти за новым в магазин автомобильных запчастей. Но, если, к удивлению, биения не будет, то возможность восстановления ещё есть. Достаточно его просто хорошо смазать.

    Учтите, что подшипник не разбирается, поэтому смазку придётся пропихивать только в те зазоры, которые оставили уплотнительные металлические кольца. Сделать это можно разными вариантами, уже есть пару вариантов этого дела. Объективно их можно разделить на два основных способа.

    Сохранение права на получение стипендии HOPE

    Сохранение права на получение стипендии HOPE


    Контрольно-пропускные пункты

    Учащиеся оцениваются на предмет их постоянного права на участие в программе стипендий HOPE на различных контрольных точках на протяжении всей их академической карьеры. На каждой контрольной точке необходимо набрать кумулятивных баллов 3.0 GPA , иначе награда будет потеряна.

    • Контрольно-пропускные пункты на конец весны
      Средний балл учащихся будет проверяться в конце каждого весеннего семестра, даже если они не были зачислены в классы в этот семестр. Исключение : Студенты первого курса, набравшие менее 12 кредитов за первые три семестра, не будут проверяться до конца третьего семестра.

    • 30/60/90 Кредитный час Контрольно-пропускные пункты
      Средний балл студентов будет проверяться в конце семестра, в течение которого они пытаются набрать 30/60/90 кредитных часов (соответственно). На этом контрольном пункте учащиеся, которые ранее потеряли право на получение стипендии HOPE, будут проходить повторную оценку (см. ниже).

    Курсы, включенные в расчеты HOPE

    Все кредитные часы после окончания средней школы рассчитываются при определении права на участие в HOPE. Сюда входят кредитные часы, не принятые Технологическим институтом Джорджии, кредитные часы, не оплаченные HOPE, или кредитные часы, полученные за пределами штата Джорджия. Студент несет ответственность за то, чтобы в Технологическом институте Джорджии были выписки из всех высших учебных заведений (после окончания средней школы), чтобы OSFA точно определило право студента на участие в программе HOPE.

    Курсы, ВКЛЮЧЕННЫЕ в расчеты HOPE

    • Пройдено/Не пройдено кредиты включены в количество часов попыток.

    • Отозванные курсы (W) включаются в общее количество часов попыток, но они не учитываются при расчете среднего балла.

    • Курсы, отмененные из-за неудачи (WF), засчитываются как оценка «F» в совокупном среднем балле.Поэтому они включаются в количество часов попыток и совокупный средний балл.

    • Курсы, разрешенные учебным заведением в соответствии с Политикой замены оценок, также учитываются при расчете среднего балла.

    • Кредиты поддержки обучения, полученные до лета 2011 года, включены в количество часов попыток и совокупный средний балл.

    Курсы, ИСКЛЮЧЕННЫЕ из расчетов HOPE

    • Курсы Audited / CO-OP не включены в количество часов попыток HOPE или средний балл HOPE.

    • Курсы поддержки обучения

      не включены в количество часов попыток HOPE или средний балл HOPE.

    • Курсы

      AP, IB и CLEP не включены в количество часов попыток HOPE или средний балл HOPE.

    • Курсы, отброшенные в период исключения/добавления, не включаются в количество часов попыток HOPE или средний балл HOPE, поскольку они удаляются из записей учащихся.

    • Курсы, отмененные из-за серьезных медицинских проблем, могут быть прощены и исключены из учета в расчетах HOPE. Апелляция должна быть отправлена ​​в Комиссию по финансированию студентов Джорджии.

    • Курсы, отозванные из-за военной активации, прощаются и не включаются в расчеты НАДЕЖДЫ.

    Восстановление права на получение стипендии HOPE

    Студенты, потерявшие право на получение стипендии HOPE, будут повторно оценены на следующем контрольном пункте 30/60/90 кредитных часов.После того, как студент попытался набрать 90 кредитов, он или она не может быть переоценен. Стипендию HOPE можно восстановить только один раз.

    Обратите внимание: Отсутствие стипендии, а затем получение ее в первый раз не считается началом с убытком. Прибыли и убытки начинаются после того, как учащийся впервые зарабатывает НАДЕЖДУ.

    Ограничения по продолжительности стипендии

    Продолжительность вашей стипендии HOPE зависит от следующего:

    • Ограничение количества часов попыток
      Право на получение стипендии заканчивается, когда студент пытается набрать 127 кредитных часов, даже если средства HOPE не оплатили эти кредиты.Нет исключений, касающихся дополнительных часов, необходимых для специальностей, требующих дополнительных часов, для программ двойного диплома или для вторых специальностей.

    • Лимит комбинированных оплачиваемых часов
      Право на получение стипендии заканчивается, когда студент получает 127 платежных кредитов из любой комбинации стипендии HOPE, стипендии Zell Miller и гранта HOPE.

    • Семилетний лимит
      Учащийся, который получил свою первую стипендию HOPE в период с лета 2011 г. по весну 2019 г. и соответствует всем остальным квалификационным требованиям, может получить стипендию HOPE до 30 июня после завершения седьмого полного года после окончания средней школы, завершения домашнего обучения или успешный тест GED.Учащийся, который служил на действительной военной службе после даты окончания средней школы или ее эквивалента, может потребовать, чтобы такое время действительной военной службы было добавлено обратно к их семи годам права.

    • Десятилетний лимит
      Право на участие в программе HOPE может прекратиться через 10 лет после окончания средней школы для учащихся, получивших платеж FIRST HOPE летом 2019 года или позже.

    Есть вопросы?


    Ознакомьтесь с ответами на некоторые часто задаваемые вопросы о стипендиях HOPE и Zell Miller.

    Обзор часто задаваемых вопросов

    Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек: эпидемиология, лечение и эпиднадзор

  • Calvo, C. R., Amsen, D. & Kruisbeek, A. M.Цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) препятствует активации киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), и Jun Nh3-концевой киназы (JNK), но не влияет на фосфорилирование дзета-рецептора Т-клеток и ZAP70. Дж. Экспл. Мед. 186 , 1645–1653 (1997).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Каррено Б.М. и др. CTLA-4 (CD152) может ингибировать активацию Т-клеток двумя различными механизмами в зависимости от уровня его экспрессии на клеточной поверхности. Дж. Иммунол. 165 , 1352–1356 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Такахаши Т. и др. Иммунологическая толерантность, поддерживаемая CD25 + CD4 + регуляторными Т-клетками, конститутивно экспрессирующими антиген, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами 4. J. Exp. Мед. 192 , 303–310 (2000).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кейр М.E., Butte, MJ, Freeman, GJ & Sharpe, AH PD-1 и его лиганды при толерантности и иммунитете. Анну. Преподобный Иммунол. 26 , 677–704 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Окадзаки Т. и Хондзё Т. Путь PD-1-PD-L при иммунологической толерантности. Тренды Иммунол. 27 , 195–201 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фримен, Г.Дж. и др. Взаимодействие с иммуноингибиторным рецептором PD-1 новым членом семейства B7 приводит к негативной регуляции активации лимфоцитов. Дж. Экспл. Мед. 192 , 1027–1034 (2000).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шадендорф, Д. и др. Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из исследований фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. Дж.клин. Онкол. 33 , 1889–1894 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ларкин Дж. и др. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба или монотерапия при нелеченной меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 373 , 23–34 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Motzer, R. J. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке. Н. англ. Дж. Мед. 378 , 1277–1290 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Overman, M.J. et al. Ниволумаб у пациентов с метастатическим несоответствием ДНК, недостаточной репарацией или микросателлитной нестабильностью, колоректальным раком с высокой степенью (CheckMate 142): открытое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет онкол. 18 , 1182–1191 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Антония С.Дж. и др. Ниволумаб отдельно и ниволумаб плюс ипилимумаб при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого (CheckMate 032): многоцентровое открытое исследование фазы 1/2. Ланцет онкол. 17 , 883–895 (2016).

    КАС Google ученый

  • Hellmann, M.D. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого (CheckMate 012): результаты открытого многогруппового исследования фазы 1. Ланцет онкол. 18 , 31–41 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Hellmann, M.D. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при раке легкого с высокой мутационной нагрузкой опухоли. Н. англ. Дж. Мед. 378 , 2093–2104 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wang, D.Y. et al. Смертельные токсические эффекты, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек: систематический обзор и метаанализ. JAMA Oncol. 4 , 1721–1728 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Pignon, J. P. et al. Оценка легочного адъюванта цисплатина: объединенный анализ LACE Collaborative Group. Дж. Клин. Онкол. 26 , 3552–3559 (2008).

    ПабМед Google ученый

  • Gooley, T.A. et al. Снижение смертности после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Н. англ. Дж. Мед. 363 , 2091–2101 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эггермонт, А. М. и др. Продление выживаемости при меланоме III стадии при адъювантной терапии ипилимумабом. Н. англ. Дж. Мед. 375 , 1845–1855 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вебер, Дж.С., Калер, К. С. и Хаушильд, А. Лечение побочных эффектов, связанных с иммунитетом, и кинетика ответа на ипилимумаб. Дж. Клин. Онкол. 30 , 2691–2697 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Cuzzubbo, S. et al. Неврологические нежелательные явления, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек: обзор литературы. евро. J. Рак 73 , 1–8 (2017).

    КАС Google ученый

  • Гелао, Л., Criscitiello, C., Esposito, A., Goldhirsch, A. & Curigliano, G. Блокада иммунных контрольных точек при лечении рака: обоюдоострый меч, нацеленный на хозяина как на «невинного наблюдателя». Токсины (Базель) 6, (914–933 (2014).

    Google ученый

  • Роберт, К. и др. Ниволумаб при ранее нелеченой меланоме без мутации BRAF. Н. англ. Дж. Мед. 372 , 320–330 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Луис Пас-Арес, М.Д. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Дж. Мед. 379 , 2040–2051 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Postow, M. A. et al. Ниволумаб и ипилимумаб по сравнению с ипилимумабом при нелеченой меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 372 , 2006–2017 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Орнштейн, М.К. и Гарсия, Дж. А. Токсичность ингибирования контрольных точек при распространенном ПКР: систематический обзор. Рак почки 1 , 133–141 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hammers, H.J. et al. Безопасность и эффективность ниволумаба в комбинации с ипилимумабом при метастатическом почечно-клеточном раке: исследование CheckMate 016. Дж. Клин. Онкол. 35 , 3851–3858 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ходжа Л., Дэй, Д., Вей-Ву Чен, Т., Сиу, Л.Л. и Хансен, А.Р. Опухолеспецифические и классовые модели иммунозависимых нежелательных явлений ингибиторов контрольных точек иммунного ответа: систематический обзор. Энн. Онкол. 28 , 2377–2385 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • El Osta, B., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, SC Не все ингибиторы иммунных контрольных точек одинаковы: метаанализ и систематический обзор иммунозависимых нежелательных явлений в исследованиях рака. Крит. Преподобный Онкол. Гематол. 119 , 1–12 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хунгер, М. и др. Заболеваемость пневмонитом при использовании ингибиторов запрограммированной смерти 1 и лиганда запрограммированной смерти 1 при немелкоклеточном раке легкого: систематический обзор и метаанализ испытаний. Сундук 152 , 271–281 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Пиллаи, Р.Н. и др. Сравнение профиля токсичности PD-1 и ингибиторов PD-L1 при немелкоклеточном раке легкого: систематический анализ литературы. Рак 124 , 271–277 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сюй, К. и др. Сравнительная безопасность ингибиторов иммунных контрольных точек при раке: систематический обзор и сетевой метаанализ. БМЖ 363 , к4226 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Келли, К.и другие. Профиль безопасности авелумаба у пациентов с запущенными солидными опухолями: объединенный анализ данных клинических испытаний фазы 1 JAVELIN солидная опухоль и фазы 2 JAVELIN Merkel 200. Рак 124 , 2010–2017 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Naidoo, J. et al. Пневмонит у пациентов, получавших терапию против запрограммированной смерти-1/лиганда запрограммированной смерти-1. Дж.клин. Онкол. 35 , 709–717 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ямагучи Т. и др. Ранее существовавший легочный фиброз является фактором риска развития анти-PD-1-ассоциированного пневмонита у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: ретроспективный анализ. Рак легких 125 , 212–217 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Ким, Дж.Х., Ким, Х.С. и Ким, Б.Дж. Прогностическое значение статуса курения у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек: метаанализ. Oncotarget 8 ,

    (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Харатани, К. и др. Ассоциация нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, с эффективностью ниволумаба при немелкоклеточном раке легкого. JAMA Oncol. 4 , 374–378 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Вилладолид, Дж. и Амин, А. Ингибиторы иммунных контрольных точек в клинической практике: обновленная информация о лечении иммунотоксичности. Transl Lung Cancer Res. 4 , 560–575 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Белум, В. Р. и др. Характеристика и лечение дерматологических побочных эффектов агентов, нацеленных на рецептор PD-1. евро. Дж. Рак 60 , 12–25 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Teulings, H. E. et al. Витилигоподобная депигментация у пациентов с меланомой III-IV стадии, получающих иммунотерапию, и ее связь с выживаемостью: систематический обзор и метаанализ. Дж. Клин. Онкол. 33 , 773–781 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мин Ли, К.К. и др. Характеристика дерматита после терапии ингибитором PD-1/PD-L1 и связь с множественными онкологическими исходами: ретроспективное исследование случай-контроль. Дж. Ам. акад. Дерматол. 79 , 1047–1052 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тринидад, К. и др. Дерматологическая токсичность в результате блокады иммунных контрольных точек с интерстициальным гранулематозным паттерном. Дж.Кутан. Патол. 45 , 504–507 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Lacouture, M.E. et al. Ипилимумаб у онкологических больных и лечение дерматологических нежелательных явлений. Дж. Ам. акад. Дерматол. 71 , 161–169 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Weber, J. S. et al. Паттерны возникновения и разрешения нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, представляющие особый интерес при применении ипилимумаба: подробный анализ безопасности по результатам исследования 3 фазы у пациентов с запущенной меланомой. Рак 119 , 1675–1682 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Voudouri, D. et al. Анти-PD1/PDL1-индуцированный псориаз. Курс. Пробл. Рак 41 , 407–412 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Shao, K., McGettigan, S., Elenitsas, R. & Chu, E. Y. Волчаночноподобная кожная реакция после пембролизумаба: иммуноопосредованное нежелательное явление, связанное с анти-PD-1 терапией. Дж. Кутан. Патол. 45 , 74–77 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Hwang, S.J. et al. Буллезный пемфигоид, заболевание, опосредованное аутоантителами, является новым иммунным побочным эффектом у пациентов, получающих лечение антителами против запрограммированной клеточной смерти 1. Рез. меланомы. 26 , 413–416 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сибо, В.Дерматологические реакции на ингибиторы иммунных контрольных точек: кожная токсичность и иммунотерапия. утра. Дж. Клин. Дерматол. 19 , 345–361 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Dougan, M. Контрольная точка блокады токсичности и иммунного гомеостаза в желудочно-кишечном тракте. Перед. Иммунол. 8 , 1547 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мессмер, М.и другие. Ипилимумаб-индуцированный энтерит без колита: новая проблема. Дело представитель Oncol. 9 , 705–713 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ibraheim, H. et al. Микроскопическое воспаление толстой кишки при диарее/колите, вызванной ингибитором иммунных контрольных точек [резюме PWE-025]. Гут 67 (Прил. 1), A80 (2018).

    Google ученый

  • Абу-Сбейх, Х.и другие. Важность эндоскопической и гистологической оценки в лечении колита, вызванного ингибитором иммунных контрольных точек. Дж. Иммунотер. Рак 6 , 95 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Johnson, D.H. et al. Инфликсимаб ассоциируется с более быстрым исчезновением симптомов по сравнению с монотерапией кортикостероидами при лечении иммунообусловленного энтероколита. Дж. Иммунотер.Рак 6 , 103 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рид С., Мальмстрем В. и Поури Ф. Цитотоксический антиген 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами, играет важную роль в функционировании регуляторных клеток CD25 + CD4 + , которые контролируют воспаление кишечника. Дж. Экспл. Мед. 192 , 295–302 (2000).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цейссиг, С.и другие. Болезнь Крона с ранним началом и аутоиммунитет, связанный с вариантом CTLA-4. Гут 64 , 1889–1897 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Питт, Дж. М. и др. Расширение клинического охвата и противоопухолевой эффективности блокады иммунных контрольных точек за счет воздействия на микробиоту кишечника. Онкоиммунология 6 , e1132137 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Ветизу, М.и другие. Противораковая иммунотерапия блокадой CTLA-4 зависит от микробиоты кишечника. Наука 350 , 1079–1084 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чапут, Н. и др. Исходная микробиота кишечника предсказывает клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получающих ипилимумаб. Энн. Онкол. 28 , 1368–1379 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дубин К.и другие. Анализ кишечного микробиома выявляет пациентов с меланомой, подверженных риску колита, вызванного блокадой контрольных точек. Нац. коммун. 7 , 10391 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Ю. и др. Трансплантация фекальной микробиоты при рефрактерном колите, ассоциированном с ингибиторами контрольных точек. Нац. Мед. 24 , 1804–1808 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тархини А.А. и др. Базовый уровень циркулирующего IL-17 предсказывает токсичность, в то время как TGF-бета1 и IL-10 являются прогностическими факторами рецидива при неоадъювантной терапии меланомы ипилимумабом. Дж. Иммунотер. Рак 3 , 39 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Канаи Т. и др. Блокада B7-h2 подавляет развитие хронического воспаления кишечника. Дж. Иммунол. 171 , 4156–4163 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Reynoso, E.D. et al. Кишечная толерантность превращается в аутоиммунный энтерит при блокаде лиганда PD-1. Дж. Иммунол. 182 , 2102–2112 (2009 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чузи, С. и др. Клинические особенности, диагностические проблемы и стратегии лечения пневмонита, связанного с ингибитором контрольной точки. Управление раком. Рез. 9 , 207–213 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нишино, М., Джобби-Хердер, А., Хатабу, Х., Рамайя, Н.Х. и Ходи, Ф.С. анализ. JAMA Oncol. 2 , 1607–1616 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Кельцер В.Х. и др. Системное воспаление у пациента с меланомой, получавшего лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа — исследование вскрытия. Дж. Иммунотер. Рак 4 , 13 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лерой, В. и др. Пембролизумаб-индуцированный пневмонит. ERJ Open Res. https://doi.org/10.1183/23120541.00081-2016 (2017).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Монтоди, Х., Pradelli, J., Passeron, T., Lacour, J.P. & Leroy, S. Легочный саркоидноподобный гранулематоз, вызванный ниволумабом. Бр. Дж. Дерматол. 176 , 1060–1063 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Cukier, P., Santini, F.C., Scaranti, M. & Hoff, A.O. Эндокринные побочные эффекты иммунотерапии рака. Эндокр. Относ. Рак 24 , T331–T347 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Файе, А.Иммунотерапия и гипофизит: клиническая картина, лечение и биологическое понимание. Гипофиз 19 , 82–92 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Блансфилд, Дж. А. и др. Цитотоксическая блокада антигена-4, ассоциированная с Т-лимфоцитами, может вызывать аутоиммунный гипофизит у пациентов с метастатической меланомой и раком почки. Дж. Иммунотер. 28 , 593–598 (2005).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Корселло, С.М. и др. Эндокринные побочные эффекты, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 98 , 1361–1375 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ивама, С. и др. Гипофизарная экспрессия CTLA-4 опосредует гипофизит, вторичный по отношению к введению блокирующего CTLA-4 антитела. науч. Перевод мед. 6 , 230ра245 (2014).

    Google ученый

  • Катурельи, П.и другие. Гипофизит, вторичный по отношению к блокаде белка 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами: взгляд на патогенез из серии вскрытий. утра. Дж. Патол. 186 , 3225–3235 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рибас, А. и др. Рандомизированное клиническое исследование фазы III, сравнивающее тремелимумаб со стандартной химиотерапией у пациентов с запущенной меланомой. Дж. Клин.Онкол. 31 , 616–622 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Окано Ю. и др. Ниволумаб-индуцированный гипофизит у пациента с прогрессирующей злокачественной меланомой. Эндокр. J. 63 , 905–912 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Гонсалес-Родригес, Э. и Родригес-Абреу, Д. и Испанская группа по иммунобиотерапии рака (GETICA).Ингибиторы иммунных контрольных точек: обзор и лечение нежелательных явлений со стороны эндокринной системы. Онколог 21 , 804–816 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • de Filette, J. et al. Частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы у пациентов с меланомой, получавших пембролизумаб. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 101 , 4431–4439 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Х.и другие. Характеристика заболеваний щитовидной железы у пациентов, получающих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Рак Иммунол. Рез. 5 , 1133–1140 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ямаути И. и др. Клинические особенности ниволумаб-индуцированного тиреоидита: исследование серии случаев. Щитовидная железа 27 , 894–901 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Роберт, К.и другие. Пембролизумаб против ипилимумаба при прогрессирующей меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 372 , 2521–2532 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wang, W., Lie, P., Guo, M. & He, J. Риск гепатотоксичности у больных раком, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек: систематический обзор и метаанализ опубликованных данных. Междунар. Дж. Рак 141 , 1018–1028 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сузман Д.Л., Пелософ Л., Розенберг А. и Авиган М.И. Гепатотоксичность ингибиторов иммунных контрольных точек: развивающаяся картина риска, связанного с жизненно важным классом иммунотерапевтических агентов. Печень, внутр. 38 , 976–987 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Карамчандани, Д. М. и Четти, Р. Повреждение желудочно-кишечного тракта и печени, вызванное ингибиторами контрольных точек иммунитета: точка зрения патологоанатомов. Дж. Клин.Патол. 71 , 665–671 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Johncilla, M. et al. Ипилимумаб-ассоциированный гепатит: клинико-патологическая характеристика в серии из 11 случаев. утра. Дж. Сур. Патол. 39 , 1075–1084 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Эверетт Дж., Шривастава А. и Мисдраджи Дж.Фибриновые кольцевые гранулемы при гепатите, индуцированном ингибитором контрольной точки. утра. Дж. Сур. Патол. 41 , 134–137 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Махмуд, С. С. и др. Миокардит у пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 71 , 1755–1764 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джонсон Д.Б. и др. Фульминантный миокардит с комбинированной блокадой иммунных контрольных точек. Н. англ. Дж. Мед. 375 , 1749–1755 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мослехи, Дж. Дж., Салем, Дж. Э., Сосман, Дж. А., Лебрен-Вигнес, Б. и Джонсон, Д. Б. Увеличение количества сообщений о фатальном миокардите, связанном с ингибитором контрольной точки иммунного ответа. Ланцет 391 , 933 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хайнцерлинг, Л.и другие. Кардиотоксичность, связанная с иммунотерапией, блокирующей CTLA4 и PD1. J. Immunother. Рак 4 , 50 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Varricchi, G. et al. Кардиотоксичность ингибиторов иммунных контрольных точек. ESMO Open 2 , e000247 (2017 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мэтсон Д.R., Accola, MA, Rehrauer, WM & Corliss, RF. Фатальный миокардит после лечения ингибитором PD-1 ниволумабом. J. Криминалистика. 63 , 954–957 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Туат М., Талмасов Д., Рикард Д. и Псимарас Д. Неврологическая токсичность, связанная с ингибиторами иммунных контрольных точек. Курс. мнение Нейрол. 30 , 659–668 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Као, Дж.С. и др. Неврологические осложнения, связанные с антителами против запрограммированной смерти 1 (PD-1). JAMA Нейрол. 74 , 1216–1222 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Астарас, К., де Микели, Р., Моура, Б., Хундсбергер, Т. и Хоттингер, А.Ф. Неврологические нежелательные явления, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек: диагностика и лечение. Курс. Нейрол. Неврологи. 18 , 3 (2018).

    Google ученый

  • Гон, Дж. и др. Тяжелый случай синдрома нейро-Шегрена, вызванного пембролизумабом. Дж. Иммунотер. Рак 6 , 110 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Williams, T.J. et al. Ассоциация аутоиммунного энцефалита с комбинированным лечением ингибиторами контрольных точек иммунного ответа при метастатическом раке. JAMA Нейрол. 73 , 928–933 (2016).

    Google ученый

  • Браун, М. П., Хиссариа, П., Хси, А. Х., Нибоун, К. и Валлат, В. Аутоиммунный лимбический энцефалит с анти-контактин-ассоциированным протеиноподобным антителом 2, вторичным по отношению к терапии пембролизумабом. J. Нейроиммунол. 305 , 16–18 (2017).

    КАС Google ученый

  • Пападопулос, К.П. и др. Анти-Hu-ассоциированный аутоиммунный лимбический энцефалит у пациента с реагирующей на ингибитор PD-1 миксоидной хондросаркомой. Онколог 23 , 118–120 (2018).

    Google ученый

  • Chen, JH, Lee, KY, Hu, CJ & Chung, CC Сосуществующие миастения, миозит и полинейропатия, вызванные ипилимумабом и ниволумабом, у пациента с немелкоклеточным раком легкого: клинический случай и обзор литературы . Медицина (Балтимор) 96 , e9262 (2017).

    Google ученый

  • Eggermont, A.M.M. et al. Адъювантная терапия пембролизумабом по сравнению с плацебо при удаленной меланоме III стадии. Н. англ. Дж. Мед. 378 , 1789–1801 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Suzuki, S. et al. Ниволумаб-ассоциированная миастения с миозитом и миокардитом в Японии. Неврология 89 , 1127–1134 (2017).

    КАС Google ученый

  • Макариус и др. Миастения гравис: возникающая токсичность ингибиторов иммунных контрольных точек. евро. Дж. Рак 82 , 128–136 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Huh, S.Y. et al. Возникновение миастении с миозитом у пациента, получавшего пембролизумаб по поводу рака тимуса. Дж. Клин. Нейрол. 14 , 115–117 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Butt, S. & Bhaumik, S. Острая демиелинизирующая полинейропатия, вызванная ниволумабом, у мужчины с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Дж. Геронтол. Гериатр. Рез. 5 , 302 (2016).

    Google ученый

  • Johnson, D.B. et al. Выживаемость при иммунотерапии: оценка хронической иммунной токсичности, исходов для здоровья и функционального статуса среди длительно выживших пациентов с ипилимумабом в одном специализированном центре. Рак Иммунол. Рез. 3 , 464–469 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Yeh, O.L. & Francis, CE. Двусторонняя оптическая невропатия, связанная с ипилимумабом. J. Нейроофтальмол 35 , 144–147 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Альтман А. Л., Голуб Дж. С., Пенсак М. Л.& Samy, RN Двусторонний лицевой паралич после инфузии ипилимумаба при меланоме. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 153 , 894–895 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Voskens, C.J. et al. Цена контроля опухоли: анализ редких побочных эффектов терапии анти-CTLA-4 при метастатической меланоме из сети ипилимумаба. PLOS ONE 8 , e53745 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фукумото Ю., Кувахара М., Каваи С., Накахама К. и Кусуноки С. Острая демиелинизирующая полиневропатия, вызванная ниволумабом. Дж. Нейрол. Нейрохирург. Психиатрия 89 , 435–437 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Абдель-Рахман, О. и др. Иммунная глазная токсичность у пациентов с солидными опухолями, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек: систематический обзор. Эксперт преподобный Anticancer Ther. 17 , 387–394 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Caspi, R. R. Иммунотерапия аутоиммунитета и рака: расплата за успех. Нац. Преподобный Иммунол. 8 , 970–976 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Conrady, C.D. et al. Индуцированный ингибитором контрольной точки увеит: серия случаев. Арка Грефеса. клин. Эксп.Офтальмол. 256 , 187–191 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Рид, Р. В. и др. Осложнения и прогностические факторы при болезни Фогта-Коянаги-Харада. утра. Дж. Офтальмол. 131 , 599–606 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Caspi, R. R. Взгляд на аутоиммунитет и воспаление в глазах. Дж.клин. Вкладывать деньги. 120 , 3073–3083 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Broekhuyse, R.M., Kuhlmann, E.D. & Winkens, HJ. Экспериментальный аутоиммунный передний увеит (EAAU). III. Индукция путем иммунизации очищенными меланинами сосудистой оболочки глаза и кожи. Экспл. Глаз Res. 56 , 575–583 (1993).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чен Л.и другие. Конститутивная нейрональная экспрессия иммунного регулятора запрограммированной смерти 1 (PD-1), выявленная при экспериментальном аутоиммунном увеите. Окул. Иммунол. Воспаление. 17 , 47–55 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Matsuo, T. & Yamasaki, O. Vogt-Koyanagi-Harada Болезнеподобный задний увеит на фоне лечения ниволумабом (антитело к PD-1) в сочетании с вемурафенибом (ингибитором BRAF) при метастатической злокачественной меланоме кожи . клин. Case Rep. 5 , 694–700 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тамура Т. и др. Синдром Фогта-Коянаги-Харада, индуцированный пембролизумабом у пациента с немелкоклеточным раком легкого. J. Thorac Oncol. 13 , 1606–1607 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Crosson, J. N. et al.Синдром Фогта-Коянаги-Харады после ингибирования CTLA-4 ипилимумабом при метастатической меланоме. Дж. Иммунотер. 38 , 80–84 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Антоун Дж., Тита К. и Кошеро И. Глазные и орбитальные побочные эффекты ингибиторов контрольных точек: обзорная статья. Курс. мнение Онкол. 28 , 288–294 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гонсалес, Дж.A., Shantha, J. & Acharya, NR. Сочетание острого двустороннего переднего и заднего склерита и переднего увеита, связанного с ниволумабом и кабирализумабом. утра. Дж. Офтальмол. Case Rep. 10 , 117–118 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пушкаревская А., Нойбергер У., Димитракопулу-Штраус А., Энк А. и Хассель Дж. К. Тяжелый глазной миозит после лечения меланомы ипилимумабом: отчет о 2 случаях. Дж. Иммунотер. 40 , 282–285 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Campredon, P. et al. Тяжелая воспалительная офтальмопатия у пациента с эутиреозом во время лечения ниволумабом. евро. Thyroid J 7 , 84–87 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Капелли, Л. К., Гутьеррес, А.K., Bingham, CO 3rd & Shah, AA. Ревматические и скелетно-мышечные иммунные побочные эффекты, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек: систематический обзор литературы. Рес. для лечения артрита. (Хобокен) 69 , 1751–1763 (2017).

    Google ученый

  • Гольдштейн Б. Л., Гедминтас Л. и Тодд Д. Дж. Лекарственно-ассоциированная ревматическая полимиалгия/гигантоклеточный артериит, возникшая у двух пациентов после лечения ипилимумабом, антагонистом ctla-4. Артрит Ревматолог. 66 , 768–769 (2014).

    ПабМед Google ученый

  • Vanoverbeke, L. & Sprangers, B. Лечение почечной токсичности, связанной с ингибиторами контрольных точек. Эксперт Rev. Qual. Life Cancer Care 2 , 215–223 (2017).

    Google ученый

  • Ширали А.С., Перазелла М.А. и Геттингер С.Ассоциация острого интерстициального нефрита с терапией ингибитором программируемой гибели клеток 1 у больных раком легкого. утра. Дж. Почки Дис. 68 , 287–291 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Cortazar, F.B. et al. Клинико-патологические особенности острого повреждения почек, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек. Почки, внутр. 90 , 638–647 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Иззедин, Х.и Перазелла, М.А. Острое повреждение почек, вызванное противоопухолевыми препаратами. Почки, внутр. 2 , 504–514 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kong, B.Y., Micklethwaite, K.P., Swaminathan, S., Kefford, R.F. & Carlino, M.S. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная анти-PD-1 терапией при метастатической меланоме. Рез. меланомы. 26 , 202–204 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кинг, Дж., de la Cruz, J. & Lutzky, J. Ипилимумаб-индуцированная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Дж. Иммунотер. Рак 5 , 19 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Delyon, J., Mateus, C. & Lambert, T. Гемофилия А, вызванная ипилимумабом. Н. англ. Дж. Мед. 365 , 1747–1748 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шиуань, Э.и другие. Тромбоцитопения у пациентов с меланомой, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Дж. Иммунотер. Рак 5 , 8 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Thibult, M.L. et al. PD-1 представляет собой новый регулятор активации В-клеток человека. Междунар. Иммунол. 25 , 129–137 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мишо, Дж.М. и др. Иммунозависимая недостаточность костного мозга после терапии анти-PD1. евро. Дж. Рак 80 , 1–4 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Садаат, М. и Джанг, С. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с иммунотерапией: краткий обзор и история болезни. Дж. Иммунотер. Рак 6 , 49 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хаанен, Дж.и другие. Управление токсичностью иммунотерапии: Клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн. Онкол. 28 , (Прил. 4), iv119–iv142 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пузанов И. и др. Управление токсичностью, связанной с ингибиторами иммунных контрольных точек: согласованные рекомендации Рабочей группы по управлению токсичностью Общества иммунотерапии рака (SITC). Дж. Иммунотер. Рак 5 , 95 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Национальная комплексная онкологическая сеть. Управление токсичностью, связанной с иммунотерапией. NCCN https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf (2018 г.).

  • Martins, F. et al. Новые терапевтические перспективы для лечения рефрактерной токсичности, связанной с контрольными точками иммунитета. Ланцет онкол. 20 , e54–e64 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Horisberger, A. et al. Тяжелый случай рефрактерного стеноза пищевода, вызванного ниволумабом и отвечающего на терапию тоцилизумабом. Дж. Иммунотер. Рак 6 , 156 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джонсон Д.Б. и др. Терапия ипилимумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой и ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями. JAMA Oncol. 2 , 234–240 (2016).

    Google ученый

  • Menzies, A. M. et al. Терапия анти-PD-1 у пациентов с прогрессирующей меланомой и ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями или выраженной токсичностью ипилимумаба. Энн. Онкол. 28 , 368–376 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Леонарди, Г.С. и др. Безопасность ингибиторов пути запрограммированной смерти-1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями. Дж. Клин. Онкол. 36 , 1905–1912 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абдель-Вахаб, Н., Шах, М., Лопес-Оливо, М. А. и Суарес-Алмазор, М. Э. Использование ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении пациентов с раком и ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями. Энн. Стажер Мед. 169 , 133–134 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Брамер, Дж. и др. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Дж. Мед. 373 , 123–135 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Herbst, R. S. et al. Пембролизумаб по сравнению с доцетакселом при ранее леченном PD-L1-положительном прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого (KEYNOTE-010): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 387 , 1540–1550 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рек М. и др. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Дж. Мед. 375 , 1823–1833 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Уэмура, М. и др. Селективное ингибирование аутоиммунного обострения при сохранении противоопухолевого клинического эффекта с помощью блокады ИЛ-6 у пациента с прогрессирующей меланомой и болезнью Крона: клинический случай. Ж. Гематол. Онкол. 9 , 81 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Волкова, М. и Рассел, Р. 3-й. Антрациклиновая кардиотоксичность: распространенность, патогенез и лечение. Курс. Кардиол. 7 , 214–220 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кальехо, А., Sedó-Cabezón, L., Juan, I.D. & Llorens, J. Ототоксичность, вызванная цисплатином: эффекты, механизмы и стратегии защиты. Токсичные вещества 3 , 268–293 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Solans-Laque, R. et al. Клиническое значение антинуклеарных антител при злокачественных заболеваниях: ассоциация с ревматическими и соединительнотканными паранеопластическими синдромами. Волчанка 13 , 159–164 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Коллинз Л.К., Чепмен М.С., Картер Дж.Б. и Сэми Ф.Х. Кожные побочные эффекты ингибиторов контрольных точек иммунитета. Курс. Пробл. Рак 41 , 125–128 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Wang, P. F. et al. Нежелательные явления, связанные с иммунитетом, связанные с лечением злокачественных новообразований анти-PD-1/PD-L1: метаанализ. Перед. Фармакол. 8 , 730 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bertrand, A., Kostine, M., Barnetche, T., Truchetet, M.E. & Schaeverbeke, T. Иммунные нежелательные явления, связанные с антителами против CTLA-4: систематический обзор и метаанализ. БМС Мед. 13 , 211 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Испания, ул.и Ларкин, Дж. Комбинированная блокада иммунных контрольных точек ипилимумабом и ниволумабом при лечении прогрессирующей меланомы. Экспертное заключение. биол. тер. 16 , 389–396 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Soularue, E. et al. Энтероколит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек: систематический обзор. Гут 67 , 2056–2067 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бек, К.Э. и др. Энтероколит у онкологических больных после блокады антителами цитотоксического Т-лимфоцитарно-ассоциированного антигена 4. J. Clin. Онкол. 24 , 2283–2289 (2006).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гупта А., Де Феличе К.М., Лофтус Е.В. младший и Ханна С. Систематический обзор: колит, связанный с терапией против CTLA-4. Алимент. Фармакол. тер. 42 , 406–417 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гиротра, М. и др. Текущее понимание эндокринных эффектов ингибиторов иммунных контрольных точек и рекомендации по лечению. Раковый спектр JNCI. 2 , pky021 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Faje, A. T. et al. Ипилимумаб-индуцированный гипофизит: подробный лонгитюдный анализ большой когорты пациентов с метастатической меланомой. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 99 , 4078–4085 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Патель, Н. С., Оури, А., Дэниелс, Г. А., Баженова, Л. и Патель, С. П. Частота отклонений от нормы тестов функции щитовидной железы у пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения рака. Онколог 23 , 1236–1241 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Де Мартин, Э.и другие. Характеристика повреждения печени, вызванного иммунотерапией рака с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек. Ж. Гепатол. 68 , 1181–1190 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Gauci, M.L. et al. Иммуноассоциированный гепатит с иммунотерапией: всегда ли необходимы кортикостероиды? Ж. Гепатол. 69 , 548–550 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Ванчу Р.и другие. Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек на почки: описательный обзор. утра. Дж. Нефрол. 45 , 160–169 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Калабрезе, К., Киршнер, Э., Конциас, К., Велчети, В. и Калабрезе, Л. Х. Ревматические иммунные нежелательные явления терапии контрольных точек рака: серия случаев новой нозологической единицы. RMD Open 3 , e000412 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ходи, Ф. С. и др. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. Н. англ. Дж. Мед. 363 , 711–723 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Borghaei, H. et al. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Дж. Мед. 373 , 1627–1639 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wolchok, J.D. et al. Общая выживаемость при комбинированном применении ниволумаба и ипилимумаба при распространенной меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 377 , 1345–1356 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Галли, Дж.Л. и др. Авелумаб для пациентов с ранее леченным метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого (солидная опухоль JAVELIN): когорта с увеличением дозы многоцентрового открытого исследования фазы 1b. Ланцет онкол. 18 , 599–610 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kaufman, H.L. et al. Авелумаб у пациентов с резистентной к химиотерапии метастатической карциномой Меркеля: многоцентровое, одногрупповое, открытое исследование, фаза 2. Ланцет онкол. 17 , 1374–1385 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rittmeyer, A. et al. Атезолизумаб в сравнении с доцетакселом у пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого (OAK): открытое, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 389 , 255–265 (2017).

  • Garassino, M.C. et al. Дурвалумаб в качестве терапии третьей линии или более поздней терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (ATLANTIC): открытое неклиническое исследование фазы 2. Ланцет онкол. 19 , 521–536 (2018).

  • Стипендии HOPE и Zell Miller | Стипендии | Бакалавриат | Виды помощи

     

    Описание:

    Стипендии HOPE и Zell Miller доступны для соответствующих требованиям жителей Джорджии которые демонстрируют академическую успеваемость.Информация, представленная здесь, является только основным моментом Правил программы, поэтому, пожалуйста, посетите www.gafutures.org для получения полной информации.

    Процесс:

    Вы можете подать заявку на HOPE и стипендию Зелла Миллера двумя способами:

    • Заполните заявку на получение стипендии/гранта штата Джорджия (GSFAPPS) на сайте gafutures.org. Это приложение необходимо заполнить только один раз, и оно остается активным в течение семи лет; или
    • Ежегодно заполняйте бесплатное заявление на получение Федеральной помощи студентам (FAFSA) .

    Мы рекомендуем всем учащимся заполнить GSFAPPS, даже если они завершают FAFSA, поэтому в файле всегда есть приложение.

    Для получения НАДЕЖДА или стипендия Зелла Миллера на этот семестр.

    Если вы посещаете другое учебное заведение, отвечающее требованиям программы HOPE, в качестве временного студента, пожалуйста, просмотрите раздел переходного процесса получения стипендии HOPE/Zell Miller на нашем веб-сайте, чтобы получить дополнительную информацию об этом процессе и о том, как его завершить. временный запрос на получение стипендии HOPE / Zell Miller.

    Суммы: 

    Стипендия Зелла Миллера оплачивает стандартную плату за обучение в бакалавриате. Начальный Сумма стипендии HOPE предполагает максимальную сумму, на которую вы имеете право каждый семестр. Сумма вознаграждения НАДЕЖДА будет уменьшена, если вы зарегистрируетесь менее чем в 15 часов. Сумма вознаграждения HOPE не может быть увеличена, если вы регистрируетесь более 15 часов. Сумма стипендии HOPE и Zell Miller Scholarship не может превышать общую стоимость обучения. платы за семестр.

    UGA взимает фиксированную плату за обучение со студентов бакалавриата. Это означает, что независимо от количества часов, которое вы берете в каждом семестре, с вас взимается такая же сумма, если вы зачислены на 1-6 часов и столько же, если вы зачислены на 7 часов или более.Эта сумма не меняется, если вы добавляете или удаляете курсы, если вы не пересекаете порог 6-7 часов. Однако, поскольку стипендия HOPE выплачивается в размере за кредитный час , сумма HOPE, которую вы можете получить, изменится, если вы измените свое расписание. Пока пройдя через удаление / добавление, если вы отказываетесь от занятий, вы можете быть должны деньги за обучение после вашего НАДЕЖДА сумма изменена.

    Пример: Малик получает стипендию НАДЕЖДА.Он зачислен в 15 часов и оценил обучение в размере 4895 долларов. Стипендия HOPE оплачивает 15-часовую ставку в размере 3840 долларов США, оставляя ему остаток в размере 1055 долларов, который он платит до истечения срока обучения и оплаты. В течение в период добавления/удаления он бросает класс и теперь зачислен через 12 часов. Его фиксированная ставка плата за обучение остается на уровне 4895 долларов, но теперь он имеет право только на 3072 доллара, что является 12-часовая сумма стипендии HOPE.Теперь он будет оценен в 768 долларов, чтобы покрыть расходы. сумма обучения, которая не покрывается HOPE.

    Суммы премии UGA HOPE 2021-22
    Количество часов регистрации
    2122 Сумма премии HOPE
    15   $3840
      14   $3584
    13   $3328
      12   $3072
      11   2816 долл. США
      10   2560 долл. США
      9   2304 долл. США
      8   2048 долл. США
      7   1792 долл. США
      6   1536 долл. США
      5   1280 долл. США
      4   $1024
    3 768 долларов
      2   512 долл. США
      1   256 долл. США

     

    Основные требования к стипендии HOPE и Zell Miller:

    • Вы должны быть резидентом Грузии.
    • Для получения финансирования вы должны быть гражданином или правомочным негражданином.
    • Вы должны участвовать в программе получения степени.
    • Вы должны поддерживать удовлетворительный академический прогресс.
    • У вас не должно быть просрочки или задолженности по выплате какой-либо федеральной помощи или помощи штата.
    • Учащиеся мужского пола должны быть зарегистрированы для участия в выборочной службе, если это необходимо.
    • Вы должны соблюдать Закон штата Джорджия о послесреднем образовании без наркотиков от 1990.
    • Как только вы получите свою первую степень бакалавра, вы больше не имеете права на участие в программе HOPE. или стипендии Зелла Миллера. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.
    • Первоначальное право на получение стипендий HOPE и Zell Miller определяется Комиссия по финансированию студентов Джорджии.

     

    Резидентура для получения стипендий HOPE и Zell Miller

    Чтобы соответствовать требованиям проживания для получения стипендий HOPE и Zell Miller, вы должны быть резидентом Грузии на момент окончания средней школы.Студенты, которые не Жители Грузии после окончания средней школы не будут соответствовать требованиям для проживания для стипендий HOPE и Zell Miller в течение 24 месяцев после того, как они поселятся в Грузии. Если эта дата выпадает после начала семестра, студент не будет соответствовать требованиям проживания для получения стипендии до следующего семестра.

    Пример: Фрэнк окончил среднюю школу в Техасе.Компания его отца перешла его в Грузию, поэтому вся семья переезжает в Грузию и поселяется в сентябре 2 января 2018 г. UGA предоставило Франку вид на жительство в штате для целей обучения, но он не соответствовать требованиям проживания для получения стипендий HOPE и Zell Miller до сентября 2 декабря 2020 года, то есть через 24 месяца после того, как он поселился. С этой даты после начала осеннего семестра мы не сможем определить его право на участие на получение стипендии HOPE до следующего семестра, до весны 2021 года.

    Получатели стипендии HOPE должны иметь средний балл HOPE 3.00. Стипендия Зелла Миллера Получатели должны поддерживать средний балл стипендии Zell Miller 3.30.

    Если вы соответствуете другим требованиям, вы можете продолжать получать стипендию через 127 НАДЕЖДА Попытки или оплаченные часы, в зависимости от того, что наступит раньше.

    OSFA проверяет средний балл HOPE учащегося через 30, 60 и 90 часов попыток, а также каждые Весенний семестр.Хотя вы можете потерять НАДЕЖДУ на контрольно-пропускном пункте весеннего семестра, вы можете восстанавливать право на участие только при контрольных показателях 30, 60 и 90 часов попыток.

    Получатель стипендии HOPE или Zell Miller, утративший право на получение стипендии на двух контрольно-пропускных пунктах не может восстановить право на участие.

    Итак, что учитывается в ваших часах попыток HOPE и стипендии Зелла Миллера и среднем балле?

     

    Количество часов попыток и средний балл за работу НЕ учитывается в часах попыток и среднем балле

    Все часы, отработанные после окончания средней школы    во время обучения по программе получения степени в высшее учебное заведение, включая часы, проведенные в школах за пределами штата и за границей

    часов, отработанных в старшей школе, таких как AP, совместная регистрация, IB и двойная регистрация
    Часы работы в предыдущих учреждениях, даже если UGA не принимает кредит и даже если бы НАДЕЖДА и стипендия Зелла Миллера не оплатили курсы Курсы повышения квалификации
    Курсы, пройденные во время участия в программе сертификации, если они когда-либо были приняты любое высшее учебное заведение Курсы, пройденные во время участия в программе сертификации, если они никогда не были приняты любым высшим учебным заведением
    Часы, из которых вы снимаете часов, которые вы сбрасываете в течение периода сбрасывания/добавления
    Курсы, которые вы повторяете, независимо от того, сколько раз вы пытаетесь их пройти. Вспомогательные занятия по обучению после осени 2011 г.
    Кредиты, полученные во время военной службы, если они когда-либо были приняты каким-либо высшим учебным заведением учреждение кредитов, заработанных во время военной службы, если они никогда не были приняты каким-либо высшим учебным заведением учреждение
    Количество часов, которые вы пытались использовать, но которые не были оплачены HOPE или стипендией Zell Miller Scholarship оценок, полученных в ходе тестов, экзаменов и курсовых задач
    Кредиты стажировок Кредиты от совместных программ

     

    Что нужно помнить о HOPE и стипендии Зелла Миллера. Средний балл:

    • Оценки UGA по шкале +/-, но плюсы и минусы не учитываются в вашей НАДЕЖДА и Стипендия Зелла Миллера GPA.
    • Действует с осени 2017 г. при расчете стипендий HOPE и Zell Miller после окончания средней школы. GPA дополнительный вес 0,5 будет добавлен к оценкам B, C и D для утвержденных курсы науки, технологии, инженерии и математики (STEM) на уровне степени, проводимые в подходящее высшее учебное заведение осенью 2017 г. или позже. Вы можете найти ссылку на список утвержденных курсов в каталоге взвешенных курсов STEM. Этот список меняется ежегодно, поэтому обязательно ознакомьтесь с информацией для правильного год.
    Изменения класса и перевод кредита

    Управление финансовой помощи студентам UGA присудит вам стипендию HOPE или Zell Miller. на основании информации в файле на момент награждения. Если OSFA получает дополнительную информацию, такую ​​как новые стенограммы из других школ или изменения оценок в UGA, которые изменяют ваше право на участие в любое время, когда вам потребуется чтобы погасить любые средства HOPE или стипендии Zell Miller, которые вам были присуждены, что вы не больше подходит для.

    Вы несете ответственность за своевременное получение UGA всех ваших выписок.

    Пример: Лейси посещает UGA в течение двух лет и имеет следующие часы попыток и Средний балл:

     
     Осень 2020 г.  15 часов попытки  3.00 НАДЕЖДА, средний балл
    Весна 2021 г.  12 часов попыток   3,00 НАДЕЖДА GPA
    Осень 2021 г.  15 часов попытки  3,00 HOPE GPA* 30-часовой ориентир
    Весна 2022 г.  13 часов попытки  3.00 НАДЕЖДА ГПД

     

    Лейси забывает отправить свои стенограммы за лето 2021 года из другой школы в UGA, и она наконец делает это после весны 2022 года. OSFA требуется пересчитать ее средний балл и скорректировать ее награда НАДЕЖДА к тому, что должно было бы быть, если бы ее стенограммы были получены своевременно манера

     

    Осень 2020 г.  15 часов попытки  3.00 НАДЕЖДА ГПД
    Весна 2021 г.  12 часов попыток  3,00 НАДЕЖДА GPA
    Лето 2021 г.  4 часа попытки  2,97 HOPE GPA *30-часовой ориентир
    Осень 2021 г.  15 часов попытки  2.97 НАДЕЖДА ГПД
    Весна 2022 г.  13 часов попытки  2,97 НАДЕЖДА, средний балл

     

    Из-за полученных дополнительных расшифровок 30-часовой контрольный показатель Лейси был перемещен и у нее больше нет необходимого среднего балла стипендии HOPE 3.00. Теперь она должна возместить НАДЕЖДУ Стипендии, которые она получила на осень 2021 и весну 2022 года, потому что она не имеет права.

     

    Курсы STEM и стипендии HOPE и Zell Miller

    Действует с осени 2017 г. при расчете стипендий HOPE и Zell Miller после окончания средней школы. GPA дополнительный вес 0,5 будет добавлен к оценкам B, C и D для утвержденных курсы науки, технологии, инженерии и математики (STEM) на уровне степени, проводимые в подходящее высшее учебное заведение осенью 2017 г. или позже.Пожалуйста, посетите курсы STEM и стипендии HOPE и Zell Miller для получения дополнительной информации и ссылки на список курсов, одобренных для получения дополнительный вес.

     

    Вторые степени, двойные специальности и двойные степени – двойные Dawgs

    Право на получение стипендий HOPE и Zell Miller прекращается после встречи студента Требования для окончания первой программы бакалавриата.Больше информации на вторых степенях, двойных специальностях и двойных степенях — двойные псы можно найти здесь.

     

    Срок действия стипендий HOPE и Zell Miller

    Срок действия права на получение стипендий HOPE и Zell Miller истекает через 10 лет после получения учащимся Дата окончания средней школы для учащихся, получивших первую выплату стипендия Летний семестр 2019 или позже.

    Срок действия права на получение стипендий HOPE и Zell Miller истекает через 7 лет после получения учащимся Дата окончания средней школы для учащихся, получивших первую выплату стипендия с летнего семестра 2011 г. по весенний семестр 2019 г.

    Право на участие студентов, получивших первую выплату стипендии HOPE Срок действия весеннего семестра 2011 года или ранее не истекает.

    Финансовая помощь: НАДЕЖДА — Управление стипендий и финансовой помощи

    Стипендия НАДЕЖДА

    НАДЕЖДА — это стипендиальная программа, основанная на заслугах, доступная для студентов, познакомившихся с университетом. Требования к проживанию в системе Грузии и Комиссии по финансированию студентов Грузии (GSFC) и зачислены в программу бакалавриата.

    Если вы являетесь резидентом Грузии и поступаете на программу обучения в КГУ, вы можете иметь право на стипендию НАДЕЖДА. Получатели должны продемонстрировать академические достижения, чтобы быть рассмотренными на стипендию НАДЕЖДА.

    Ученые НАДЕЖДЫ

    Если вы недавно закончили школу, вы можете быть награждены только после Грузии Студенческая финансовая комиссия (GSFC) оценила ваши стенограммы средней школы.После отметив, что вы являетесь стипендиатом HOPE, вы можете связаться с нашим офисом по электронной почте, если вы не награждены НАДЕЖДА в КГУ. Вы можете просмотреть свой средний балл HOPE, войдя в свою учетную запись на сайте www.gafutures.org.

    Если вы не являетесь стипендиатом HOPE на момент окончания средней школы, вы можете иметь право чтобы получить стипендию HOPE, достигнув среднего балла HOPE 3.0 по завершении 30, 60 или 90 часов попыток.Если у вас есть 3.00 GPA HOPE в одном из этих тестов, пожалуйста, свяжитесь с нашим офисом.

    Вы можете просмотреть расчет своего среднего балла HOPE GPA, войдя в свою учетную запись на сайте www.gafutures.org. Веб-сайт GA Futures содержит руководство и ответы на часто задаваемые вопросы по отслеживанию вашей академической приемлемости HOPE/Zell Miller.

    Требования надежды

    Подача заявки на получение стипендии HOPE

    Если вы считаете, что имеете на это право, вам необходимо заполнить бесплатное заявление на получение федеральной помощи студентам (FAFSA) или заявление на получение стипендии/гранта штата Джорджия (GSFAPPS).

    Чтобы иметь право на получение стипендии HOPE, вы должны соответствовать следующим требованиям:

    • Необходимо заполнить заявление: FAFSA или GSFAPPS.
    • Соответствовать требованиям гражданства США или правомочным требованиям для неграждан.
    • При необходимости зарегистрируйтесь в Selective Service.
    • Поддерживать удовлетворительную успеваемость в соответствии с определением колледжа.
    • Не быть в просрочке или не должны возвращать средства по программе финансовой помощи студентам.
    • Соблюдайте Закон Джорджии о послесреднем образовании без наркотиков от 1990 года.
    • Должен иметь средний балл HOPE не ниже 3.0, который включает все предпринятые курсовые работы на уровне колледжа. начиная со средней школы и из любого учебного заведения.
    • Попытки должны быть менее 127 часов.
    • Должен быть окончательным ученым HOPE, если менее 30 часов попыток. Это означает, что ваш средний балл имеет право на получение стипендии HOPE.
    • Не должно быть истечения срока годности. Когда вы получили свой первая выплата стипендии HOPE определит ваш предел приемлемости.GAfutures веб-сайт объясняет ограничения продолжительности участия.
    • Не должен иметь степень бакалавра (четыре года), независимо от того, средства НАДЕЖДЫ не были получены при получении степени.

    НАДЕЖДА GPA Отзывы

    Все учащиеся должны иметь оценку 3.0 HOPE GPA на их контрольных точках 30, 60 и 90 часов попыток и в конце каждого весеннего семестра.

    Сумма вознаграждения

    Размер премии

    ежегодно определяется Комиссией по финансированию студентов штата Джорджия. К просмотреть текущие суммы вознаграждения можно на веб-сайте GSFC.

    Сумма студенческой стипендии HOPE в конечном итоге зависит от количества кредитов часов, в течение которых студент обучается в каждом семестре, не может превышать оплату за максимальное из 15 семестровых часов.Первоначальная сумма вознаграждения предполагает максимальную сумму НАДЕЖДЫ (15-часовой ставка), на которую студент имеет право каждый семестр. Сумма премии НАДЕЖДА будет быть уменьшено, когда студенты зачисляются менее чем на 15 часов, и будет корректироваться в то время о выплате финансовой помощи. Суммы премии HOPE не могут быть увеличены для студентов. которые регистрируются более чем на 15 часов. Кроме того, сумма премии HOPE не может превышать общая стоимость обучения студента за семестр.

    Чтобы ознакомиться с правилами и положениями о стипендиях HOPE, посетите веб-сайт GSFC.

    Обновление иммунотерапии рака: одобренные FDA ингибиторы контрольных точек и сопутствующая диагностика

  • Liu X, Guo C-Y, Tou F-F, Wen X-M, Kuang Y-K, Zhu Q, et al. Ассоциация статуса экспрессии PD-L1 с эффективностью ингибиторов PD-1/PD-L1 и общей выживаемостью при солидных опухолях: систематический обзор и метаанализ.Международный журнал рака. 2020;147(1):116–27.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ходи Ф.С., О’Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф., Вебер Р.В., Сосман Дж.А., Хаанен Дж.Б. и др. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. Медицинский журнал Новой Англии. 2010;363(8):711–23.

    КАС Google ученый

  • Дэвис А.А., Патель В.Г. Роль экспрессии PD-L1 в качестве прогностического биомаркера: анализ всех утверждений Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в отношении ингибиторов иммунных контрольных точек.Журнал иммунотерапии рака. 2019;7(1):278.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бивер Дж. А., Цзоу А., Блюменталь Г. М., Макки А. Е., Ким Г., Паздур Р. и др. Взгляд FDA на регуляторные последствия сложных сигнатур для прогнозирования ответа на таргетную терапию. Клин Рак Рез. 2017;23(6):1368–72.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рабочая группа FDA-NIH по биомаркерам.ЛУЧШИЙ ресурс (биомаркеры, конечные точки и другие инструменты) [обновлено 13.11.2020. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK338448/.

  • Patel SP, Kurzrock R. Экспрессия PD-L1 как прогностический биомаркер в иммунотерапии рака. Молекулярная терапия рака. 2015;14(4):847–56.

    КАС пабмед Google ученый

  • Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Регулирование и функции КПП ПД-Л1.Иммунитет. 2018;48(3):434–52.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Амарнатх С., Мангус К.В., Ван Дж.С., Вэй Ф., Хе А., Капур В., и др. . Ось PDL1-PD1 превращает клетки Th2 человека в регуляторные Т-клетки. Sci Transl Med. 2011;3(111):111ra20.

  • Топалиан С.Л., Дрейк К.Г., Пардолл Д.М. Воздействие на путь PD-1/B7-h2(PD-L1) для активации противоопухолевого иммунитета. Курр Опин Иммунол. 2012;24(2):207–12.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mu CY, Huang JA, Chen Y, Chen C, Zhang XG. Высокая экспрессия PD-L1 при раке легкого может способствовать плохому прогнозу и ускользанию опухолевых клеток от иммунитета за счет подавления созревания инфильтрирующих опухоль дендритных клеток. Мед Онкол. 2011;28(3):682–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Канг С.П., Гергич К., Любинецкий Г.М., де Алвис Д.П., Чен С., Тайс М.А.Б. и др.Пембролизумаб KEYNOTE-001: адаптивное исследование, ведущее к ускоренному одобрению для двух показаний и сопутствующей диагностики. Энн Онкол. 2017;28(6):1388–98.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рэдлер Л.А. Кейтруда (пембролизумаб): первый ингибитор PD-1, одобренный для ранее леченной неоперабельной или метастатической меланомы. Преимущества лекарственных препаратов Am Health. 2015; 8 (спецификация): 96-100.

  • Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al.Обновленный анализ KEYNOTE-024: пембролизумаб по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины для распространенного немелкоклеточного рака легкого с показателем доли опухоли PD-L1 50% или выше. Дж. Клин Онкол. 2019;37(7):537–46.

    КАС пабмед Google ученый

  • Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33.

    КАС пабмед Google ученый

  • Канг С.П., Гергич К., Любинецкий Г.М., де Алвис Д.П., Чен С., Тайс М.А.Б. и др. Пембролизумаб KEYNOTE-001: адаптивное исследование, ведущее к ускоренному одобрению для двух показаний и сопутствующей диагностики. Энн Онкол. 2017;28(6):1388–98.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ву Ю.Л., Чжан Л., Фан И., Чжоу Дж., Чжан Л., Чжоу Ц. и др.Рандомизированное клиническое исследование пембролизумаба по сравнению с химиотерапией для ранее нелеченых китайских пациентов с PD-L1-положительным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого: исследование KEYNOTE-042 в Китае. Инт Джей Рак. 2020.

  • Мок ТСК, Ву Ю.Л., Кудаба И., Ковальски Д.М., Чо Б.С., Турна Х.З. и др. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при ранее нелеченом местно-распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого с экспрессией PD-L1 (KEYNOTE-042): рандомизированное открытое контролируемое исследование фазы 3.Ланцет. 2019;393(10183):1819–30.

    КАС пабмед Google ученый

  • Пас-Арес Л., Люфт А., Висенте Д., Тафреши А., Гюмюш М., Мазьер Дж. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2018;379(21):2040–51.

    КАС пабмед Google ученый

  • Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, Esteban E, Felip E, Dómine M, et al.Обновленный анализ из KEYNOTE-189: пембролизумаб или плацебо плюс пеметрексед и платина для ранее нелеченного метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. Дж. Клин Онкол. 2020;38(14):1505–17.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рудин С.М., Авад М.М., Наварро А., Готфрид М., Петерс С., Чози Т. и др. Пембролизумаб или плацебо плюс этопозид и платина в качестве терапии первой линии при распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого: рандомизированное двойное слепое исследование III фазы KEYNOTE-604.Дж. Клин Онкол. 2020;38(21):2369–79.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эспозито Г., Палумбо Г., Кариллио Г., Манцо А., Монтанино А., Сфорца В., и др. . Иммунотерапия при мелкоклеточном раке легкого. Раков (Базель). 2020;12(9).

  • Бертнесс Б., Харрингтон К.Дж., Грейл Р., Сульер Д., Тахара М., де Кастро Г. мл. и др. Пембролизумаб отдельно или в сочетании с химиотерапией по сравнению с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией при рецидивирующем или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи (KEYNOTE-048): рандомизированное открытое исследование фазы 3.Ланцет. 2019;394(10212):1915–28.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fuchs CS, Doi T, Jang RW, Muro K, Satoh T, Machado M, et al. Безопасность и эффективность монотерапии пембролизумабом у пациентов с ранее леченным распространенным раком желудка и гастроэзофагеального перехода: клиническое исследование фазы 2 KEYNOTE-059. JAMA Онкол. 2018;4(5):e180013.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bang YJ, Kang YK, Catenacci DV, Muro K, Fuchs CS, Geva R, et al.Пембролизумаб отдельно или в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного перехода: результаты нерандомизированного исследования II фазы KEYNOTE-059. Рак желудка. 2019;22(4):828–37.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Fashoyin-Aje L, Donoghue M, Chen H, He K, Veeraraghavan J, Goldberg KB, et al. Резюме одобрения FDA: пембролизумаб для лечения рецидивирующей местно-распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения, экспрессирующей PD-L1.Онколог. 2019;24(1):103–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Schellens JHM, Marabelle A, Zeigenfuss S, Ding J, Pruitt SK, Chung HC. Пембролизумаб при ранее леченном распространенном плоскоклеточном раке шейки матки: предварительные результаты исследования 2 фазы KEYNOTE-158. Журнал клинической онкологии. 2017;35(15_suppl):5514-.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило пембролизумаб для лечения распространенного рака шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии в 2018 г. [обновлено 13.06.2020.Доступно по адресу: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-cervical-cancer-disease-progression-during-or-after-chemotherapy.

  • Вуки Дж., Балар А.В., Кастеллано Д., О’Доннелл П.Х., Гривас П., Белльмунт Дж. и др. Долгосрочные результаты в KEYNOTE-052: исследование фазы II, посвященное пембролизумабу первой линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, не отвечающим критериям назначения цисплатина. Дж. Клин Онкол. 2020;38(23):2658–66.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шах М.А., Кодзима Т., Хоххаузер Д., Энцингер П., Раймбург Дж., Холлебек А. и др.Эффективность и безопасность пембролизумаба у пациентов с запущенной метастатической аденокарциномой или плоскоклеточным раком пищевода, ранее получавших интенсивное лечение: исследование 2 фазы KEYNOTE-180. JAMA Онкол. 2019;5(4):546–50.

    ПабМед Google ученый

  • Нанда Р., Чоу Л.К., Диз Э.К., Бергер Р., Гупта С., Гева Р. и др. Применение пембролизумаба у пациентов с распространенным трижды негативным раком молочной железы: исследование фазы Ib KEYNOTE-012. Дж. Клин Онкол. 2016;34(21):2460–7.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шмид П., Сальгадо Р., Парк Ю.Х., Муньос-Коусело Э., Ким С.Б., Сон Дж. и др. Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения трижды негативного рака молочной железы высокого риска на ранней стадии: результаты открытого многогруппового исследования KEYNOTE-173 фазы 1b. Энн Онкол. 2020;31(5):569–81.

    КАС пабмед Google ученый

  • Симмонс К.Э., Брезден-Масли С., Маккарти Дж., Маклеод Д., Джой А.А.Положительный прогресс: текущая и развивающаяся роль ингибиторов иммунных контрольных точек при метастатическом тройном негативном раке молочной железы. The Adv Med Oncol. 2020;12:17588359201.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Маркус Л., Лемери С.Дж., Киган П., Паздур Р. Резюме одобрения FDA: пембролизумаб для лечения солидных опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью. Клинические исследования рака. 2019;25(13):3753–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ингибитор PD-1 лучше химиотерапии при колоректальном раке.Рак Дисков. 2020;10(7):Оф2.

  • Ша Д., Джин З., Будчиес Дж., Клак К., Стензингер А. Синикроуп Ф.А. Рак Discov: мутационная нагрузка опухоли как прогностический биомаркер солидных опухолей; 2020.

    Google ученый

  • Марабель А., Факих М., Лопес Дж., Шах М., Шапира-Фроммер Р., Накагава К. и др. Ассоциация мутационного бремени опухоли с исходами у пациентов с солидными опухолями поздних стадий, получавших пембролизумаб: проспективный анализ биомаркеров многокогортного открытого исследования 2 фазы KEYNOTE-158.Ланцет Онкол. 2020;21(10):1353–65.

    КАС пабмед Google ученый

  • Отт П.А., Банг Ю.Дж., Пиха-Пол С.А., Разак А.Р., Беннуна Дж., Сориа Дж.К. и др. Профиль экспрессии генов воспаленных Т-клеток, экспрессия лиганда 1 запрограммированной гибели и мутационная нагрузка опухоли предсказывают эффективность у пациентов, получавших пембролизумаб при 20 видах рака: KEYNOTE-028. Дж. Клин Онкол. 2019;37(4):318–27.

    ПабМед Google ученый

  • Пембролизумаб улучшает выживаемость без прогрессирования при рецидивирующей/рефрактерной лимфоме Ходжкина.Онколог. 2020; 25 Дополнение 1 (Дополнение 1): S18-s9.

  • Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, Armand P, Johnson NA, Brice P, et al. Пембролизумаб при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина: 2-летнее наблюдение KEYNOTE-087. Кровь. 2019;134(14):1144–53.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Балар А.В., Кастеллано Д., О’Доннелл П.Х., Гривас П., Вуки Дж., Поулз Т. и др. Пембролизумаб первой линии у пациентов с местно-распространенным и нерезектабельным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих для лечения цисплатином (KEYNOTE-052): многоцентровое, одногрупповое, фаза 2 исследования.Ланцет Онкол. 2017;18(11):1483–92.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сузман Д.Л., Агравал С., Нинг Ю.М., Махер В.Е., Фернандес Л.Л., Карури С. и др. Резюме одобрения FDA: атезолизумаб или пембролизумаб для лечения пациентов с распространенным уротелиальным раком, которым противопоказана химиотерапия, содержащая цисплатин. Онколог. 2019;24(4):563–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Арманд П., Родиг С., Мельниченко В., Тиблемонт С., Буабдаллах К., Тумян Г. и др.Пембролизумаб при рецидивирующей или рефрактерной первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Дж. Клин Онкол. 2019;37(34):3291–9.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, Michot JM, Kuruvilla J, Balakumaran A, et al. Безопасность и переносимость пембролизумаба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Кровь. 2017;130(3):267–70.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, et al.Применение пембролизумаба у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших сорафениб (KEYNOTE-224): нерандомизированное открытое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 2018;19(7):940–52.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Nghiem P, Bhatia S, Lipson EJ, Sharfman WH, Kudchadkar RR, Brohl AS, et al. Устойчивая регрессия опухоли и общая выживаемость у пациентов с распространенной карциномой Меркеля, получающих пембролизумаб в качестве терапии первой линии.Дж. Клин Онкол. 2019;37(9):693–702.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брэдфорд Д., Демко С., Джин С., Мишра-Каляни П., Беклес А.Р., Голдберг К.Б. и др. FDA ускорило одобрение пембролизумаба для лечения рецидивирующей местно-распространенной или метастатической карциномы из клеток Меркеля. Онколог. 2020;25(7):e1077–e82.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, Dinis J, Licitra L, Ahn MJ, et al.Пембролизумаб в сравнении с метотрексатом, доцетакселом или цетуксимабом при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи (KEYNOTE-040): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет. 2019;393(10167):156–67.

    КАС пабмед Google ученый

  • Камат А.М., Шор Н., Хан Н., Алани С., Нишияма Х., Шариат С. и др. KEYNOTE-676: исследование фазы III БЦЖ и пембролизумаба для персистирующего/рецидивирующего НМИРМЖ высокого риска. Онкол будущего.2020;16(10):507–16.

    КАС пабмед Google ученый

  • Брамер Дж., Рекамп К.Л., Баас П., Крино Л., Эберхардт В.Е.Е., Поддубская Э. и др. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Медицинский журнал Новой Англии. 2015;373(2):123–35.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ризви Н.А., Мазьер Дж., Планшар Д., Стинчкомб Т.Е., Дай Г.К., Антония С.Дж. и др.Активность и безопасность ниволумаба, ингибитора контрольных точек иммунного ответа против PD-1, у пациентов с распространенным, рефрактерным плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (CheckMate 063): фаза 2, одногрупповое исследование. Ланцет Онкология. 2015;16(3):257–65.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аскерто П.А., Дель Веккио М., Мандала М., Гогас Х., Аранс А.М., Далле С. и др. Адъювантная терапия ниволумабом по сравнению с ипилимумабом при резецированной меланоме стадии IIIB-C и стадии IV (CheckMate 238): 4-летние результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования фазы 3.Ланцет Онкол. 2020;21(11):1465–77.

    КАС пабмед Google ученый

  • Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott D, Plimack ER, Barthélémy P, и др. . Ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с сунитинибом для лечения первой линии распространенного почечно-клеточного рака: расширенное 4-летнее наблюдение за исследованием III фазы CheckMate 214. ЭСМО открытый. 2020;5(6).

  • Рамчандрен Р., Доминго-Доменек Э., Руэда А., Трнни М., Фельдман Т.А., Ли Х.Дж. и др.Ниволумаб при впервые диагностированной классической лимфоме Ходжкина на поздних стадиях: безопасность и эффективность в исследовании II фазы CheckMate 205. Дж. Клин Онкол. 2019;37(23):1997–2007.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Borel C, Jung AC, Burgy M. Прорывы в иммунотерапии в лечении рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи. Раков (Базель). 2020;12(9).

  • Yau T, Kang YK, Kim TY, El-Khoueiry AB, Santoro A, Sangro B, и др. .Эффективность и безопасность комбинации ниволумаб и ипилимумаб у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших сорафениб: рандомизированное клиническое исследование CheckMate 040. JAMA Онкол. 2020;6(11).

  • Ready N, Farago AF, de Braud F, Atmaca A, Hellmann MD, Schneider JG, et al. Монотерапия ниволумабом третьей линии при рецидивирующем МРЛ: CheckMate 032. J Thorac Oncol. 2019;14(2):237–44.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рек М., Чуляну Т.Э., Долс М.С., Шенкер М., Журавски Б., Менезес Дж., и др. .Ниволумаб (NIVO) + ипилимумаб (IPI) + 2 цикла двухкомпонентной платиновой химиотерапии (химиотерапия) по сравнению с 4 циклами химиотерапии в качестве терапии первой линии (1L) (tx) для стадии IV/рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ): Мат 9LA. Журнал клинической онкологии. 2020;38(15_suppl):9501-.

  • Като К., Чо Б.К., Такахаши М., Окада М., Лин С.И., Чин К. и др. Ниволумаб в сравнении с химиотерапией у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком пищевода, рефрактерным или непереносимым предшествующей химиотерапией (ATTRACTION-3): многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2019;20(11):1506–17.

    КАС пабмед Google ученый

  • Райт К. FDA одобряет ниволумаб плюс ипилимумаб для ранее нелеченной неоперабельной злокачественной мезотелиомы плевры. Онкология (Уиллистон Парк). 2020;34(11):502–3.

    ПабМед Google ученый

  • Mankor JM, Dissselhorst MJ, Poncin M, Baas P, Aerts J, Vroman H. Эффективность ниволумаба и ипилимумаба у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры связана с подтипом эффекторных цитотоксических Т-клеток памяти: трансляционные доказательства из двух клинических испытания.ЭБиоМедицина. 2020;62:103040.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Яфолла МАЙ, Юргенс Р.А. Обновленная информация о ингибировании запрограммированной смерти-1 и запрограммированной смерти-лиганда 1 при лечении распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Границы онкологии. 2017;7:67-.

  • Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого.Медицинский журнал Новой Англии. 2015;373(17):1627–39.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шарма П., Ретц М., Зифкер-Радтке А., Барон А., Некки А., Бедке Дж. и др. Ниволумаб при метастатической уротелиальной карциноме после терапии препаратами платины (CheckMate 275): многоцентровое, одногрупповое, фаза 2 исследования. Ланцет Онкол. 2017;18(3):312–22.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гальски М.Д., Сачи А., Сабо П.М., Хан Г.К., Гроссфельд Г., Коллетт С. и др.Ниволумаб у пациентов с прогрессирующей резистентной к платине уротелиальной карциномой: анализ эффективности, безопасности и биомаркеров с расширенным наблюдением от CheckMate 275. Clin Cancer Res. 2020;26(19):5120–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A. Иммунотерапия первой линии немелкоклеточного рака легкого. Фармацевтика (Базель). 2020;13(11).

  • Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, Zurawski B, Kim S-W, Carcereny Costa E, et al.Ниволумаб плюс ипилимумаб при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Медицинский журнал Новой Англии. 2019;381(21):2020–31.

    КАС Google ученый

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Приказ об утверждении P150025-S013. 2020.

  • Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, et al. Ниволумаб у пациентов с метастатическим несоответствием ДНК, недостаточной репарацией или микросателлитной нестабильностью, колоректальным раком с высокой степенью (CheckMate 142): открытое многоцентровое исследование фазы 2.Ланцет Онкол. 2017;18(9):1182–91.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et al. Устойчивая клиническая польза ниволумаба в сочетании с ипилимумабом при колоректальном раке с высокой степенью метастазирования при несоответствии ДНК, дефиците репарации/микросателлитной нестабильности. Дж. Клин Онкол. 2018;36(8):773–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Migden MR, Rischin D, Schmults CD, Guminski A, Hauschild A, Lewis KD, et al.Блокада PD-1 цемиплимабом при прогрессирующем плоскоклеточном раке кожи. N Engl J Med. 2018;379(4):341–51.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рищин Д., Мигден М.Р., Лим А.М., Шмультц К.Д., Хушалани Н.И., Хьюз Б.Г.М., и др. . Фаза 2 исследования цемиплимаба у пациентов с метастатическим кожным плоскоклеточным раком: первичный анализ фиксированных доз, долгосрочные результаты дозирования в зависимости от массы тела. J Иммунный рак.2020;8(1).

  • Розенберг Дж. Э., Хоффман-Сенситс Дж., Поулз Т., ван дер Хейден М.С., Балар А.В., Некки А. и др. Атезолизумаб у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, прогрессировавшей после лечения химиотерапией на основе препаратов платины: одногрупповое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2016; 387 (10031): 1909–20.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Балар А.В., Гальский М.Д., Розенберг Дж.Е., Поулз Т., Петрилак Д.П., Белльмунт Дж., и соавт.Атезолизумаб в качестве терапии первой линии у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, не подходящих для лечения цисплатином: одногрупповое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2017;389(10064):67–76.

  • Гартрелл Б.А., Хе Т., Шарма Дж., Сонпавде Г. Обновление системной иммунотерапии продвинутой уротелиальной карциномы. Урол Онкол. 2017;35(12):678–86.

    ПабМед Google ученый

  • Бернар-Тессье А., Бонне С., Лаво П., Гиззи М., Лорио Ю., Массар К.Атезолизумаб (Тецентрик®): активность, показания и способ применения при прогрессирующем или метастатическом раке мочевого пузыря. Бык Рак. 2018;105(2):140–5.

    ПабМед Google ученый

  • Сантабарбара Г., Майоне П., Росси А., Палаццоло Г., Гриделли К. Новая иммунотерапия в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого. Эксперт преподобный Clin Pharmacol. 2016;9(12):1571–81.

    КАС пабмед Google ученый

  • Петерс С., Геттингер С., Джонсон М.Л., Янне П.А., Гарасино М.С., Кристоф Д. и др.Испытание фазы II атезолизумаба в качестве терапии первой линии или последующей терапии для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, выбранным по лиганду программируемой смерти 1 (BIRCH). Журнал клинической онкологии. 2017;35(24):2781–9.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, Reinmuth N, Vergnenegre A, Barrios CH, et al. Атезолизумаб для лечения первой линии пациентов с НМРЛ, отобранных по PD-L1.N Engl J Med. 2020;383(14):1328–39.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ференбахер Л., Спира А., Баллинджер М., Кованец М., Ванстенкисте Дж., Мазьер Дж. и др. Атезолизумаб в сравнении с доцетакселом у пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого (POPLAR): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет. 2016; 387(10030):1837–46.

    КАС Google ученый

  • Шмид П., Адамс С., Руго Х.С., Шнеевейс А., Барриос К.Х., Ивата Х. и др.Атезолизумаб и наб-паклитаксел при распространенном тройном негативном раке молочной железы. Медицинский журнал Новой Англии. 2018;379(22):2108–21.

    КАС Google ученый

  • Армстронг С.А., Лю С.В. Лихие десятилетия поражений: долгожданные успехи в лечении первой линии мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии. Curr Oncol Rep 2020;22(2):20.

  • Гуцмер Р., Строяковский Д., Гогас Х., Роберт С., Льюис К., Проценко С. и другие.Атезолизумаб, вемурафениб и кобиметиниб в качестве терапии первой линии неоперабельной прогрессирующей меланомы с положительной мутацией BRAF(V600) (IMspire150): первичный анализ рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы 3. Ланцет. 2020;395(10240):1835–44.

    КАС пабмед Google ученый

  • Финн Р.С., Цинь С., Икеда М., Галле П.Р., Дюкре М., Ким Т.И. и др. Атезолизумаб плюс бевацизумаб при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме.N Engl J Med. 2020; 382(20):1894–905.

    КАС пабмед Google ученый

  • Powles T, O’Donnell PH, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, Hoimes CJ, et al. Эффективность и безопасность дурвалумаба при местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциноме: обновленные результаты открытого исследования фазы 1/2. JAMA Онкол. 2017;3(9):e172411.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zajac M, Ye J, Mukhopadhyay P, Jin X, Ben Y, Antal J, et al.Оптимальное пороговое значение PD-L1 для связи с общей выживаемостью у пациентов с уротелиальным раком, получавших монотерапию дурвалумабом. ПЛОС Один. 2020;15(4):e0231936.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Паз-Арес Л., Дворкин М., Чен Ю., Рейнмут Н., Хотта К., Трухин Д. и др. Дурвалумаб плюс этопозид платины по сравнению с этопозидом платины в лечении первой линии мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии (CASPIAN): рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 3.Ланцет. 2019; 394(10212):1929–39.

    КАС пабмед Google ученый

  • Уокер Дж.В., Леббе С., Гриньяни Г., Натан П., Дирикс Л., Фениг Э. и др. Эффективность и безопасность лечения авелумабом у пациентов с метастатической карциномой из клеток Меркеля: опыт глобальной программы расширенного доступа. Журнал иммунотерапии рака. 2020;8(1):e000313.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Apolo AB, Ellerton JA, Infante JR, Agrawal M, Gordon MS, Aljumaily R, и др. .Авелумаб в качестве терапии второй линии для лечения метастатической уротелиальной карциномы, получавшей лечение препаратами платины, в исследовании Ib JAVELIN Solid Tumor: обновленный двухлетний анализ эффективности и безопасности. J Иммунный рак. 2020;8(2).

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Сопутствующие диагностические устройства in vitro: руководство для промышленности и персонала Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. В: Центр приборов и радиологического здоровья, редактор. 2014.

  • Йоргенсен Дж.Т. Сопутствующие диагностические анализы для ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при НМРЛ.Эксперт Rev Mol Diagn. 2016;16(2):131–3.

    ПабМед Google ученый

  • Илие М., Хамбата-Форд С., Копи-Бергман С., Хуанг Л., Джуко Дж., Хофман В. и др. Использование антитела 22C3 анти-PD-L1 для определения экспрессии PD-L1 на нескольких автоматизированных платформах иммуногистохимии. ПЛОС ОДИН. 2017;12(8):e0183023.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Park Y, Koh J, Na HY, Kwak Y, Lee K-W, Ahn S-H, et al.Тестирование PD-L1 при раке желудка по комбинированному положительному результату тестов 22C3 PharmDx и SP263 с клинически значимыми пороговыми значениями. Лечение рака. 2020;52(3):661–70.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Веннапуса Б., Бейкер Б., Кованец М., Бун Дж., Менцл И., Бруи Дж.М., и др. . Разработка дополнительного диагностического иммуногистохимического анализа PD-L1 (SP142) для атезолизумаба. Прикладная иммуногистохимия и молекулярная морфология.2018;27:1.

  • Kim HS, Jang WS, Ham WS, Jung SI, Lee DH, Ku JH и др. Статус экспрессии лиганда 1 запрограммированной гибели клеток при уротелиальной карциноме в соответствии с клиническими и патологическими факторами: ретроспективное исследование в нескольких учреждениях. Фронт Онкол. 2020;10:568809.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li Y, Vennapusa B, Chang CW, Tran D, Nakamura R, Sumiyoshi T, et al. Исследование распространенности анализа PD-L1 SP142 при метастатическом трижды отрицательном раке молочной железы.Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;Опубликовать до печати.

  • Бюттнер Р., Госни Дж. Р., Сков Б. Г., Адам Дж., Мотой Н., Блум К. Дж. и др. Иммуногистохимическое тестирование лиганда запрограммированной смерти 1: обзор аналитических анализов и клинического применения при немелкоклеточном раке легкого. Дж. Клин Онкол. 2017;35(34):3867–76.

    ПабМед Google ученый

  • Velcheti V, Patwardhan PD, Liu FX, Chen X, Cao X, Burke T. Реальное тестирование PD-L1 и распределение опухолевой экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимического анализа среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным легким рака в США.ПЛОС Один. 2018;13(11):e0206370.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, Ranger-Moore J, Jansson M, Kulangara K, et al. Иммуногистохимические анализы PD-L1 для рака легких: результаты фазы 1 проекта сравнения анализов PD-L1 IHC. Дж. Торак Онкол. 2017;12(2):208–22.

    ПабМед Google ученый

  • Стриклер Дж.Х., Хэнкс Б.А., Хасрав М.Мутационная нагрузка опухоли как предиктор ответа на иммунотерапию: чем больше, тем лучше? Клин Рак Рез. 2020.

    Google ученый

  • Масуччи Г.В., Чезано А., Эггермонт А., Фокс Б.А., Ван Э., Маринкола Ф.М. и др. Потребность в сети для создания и проверки прогностических биомаркеров в иммунотерапии рака. Журнал трансляционной медицины. 2017;15(1):223.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чен Д.С., Меллман И.Онкология встречается с иммунологией: цикл рак-иммунитет. Иммунитет. 2013;39(1):1–10.

    ПабМед Google ученый

  • Bumma N, Jeyakumar G, Kim S, Galasso C, Thakur MK, Gadgeel SM, и др. . Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) как прогностический биомаркер для направленной терапии PD-1/PD-L1 при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Журнал клинической онкологии. 2017;35(15_suppl):e20633-e.

  • Simon SCS, Hu X, Panten J, Grees M, Renders S, Thomas D, и др. .Накопление эозинофилов предсказывает реакцию на лечение меланомы ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Онкоиммунология. 2020;9(1):1727116-.

  • Hofman P, Heeke S, Alix-Panabières C, Pantel K. Жидкостная биопсия в эпоху иммуноонкологии: готова ли она к первоочередному использованию у онкологических больных? Энн Онкол. 2019;30(9):1448–59.

    КАС пабмед Google ученый

  • Gunasekaran M, Russo A, Cardona AF, de Miguel PD, Lapidus R, Cooper B, et al.Экспрессия экзосомального PD-L1 как неинвазивного биомаркера ингибиторов иммунных контрольных точек при немелкоклеточном раке легкого. Журнал иммунологии. 2020; 204 (1 Дополнение): 90.10–0.

  • Упадхая С., Нефтелино С.Т., Ходж Дж.П., Олива С., Кэмпбелл Дж.Р., Ю Дж.Х. Комбинации занимают центральное место в клинических испытаниях ингибиторов PD1/PDL1. Nat Rev Drug Discov. 2020.

  • Квистборг П., Филипс Д., Келдерман С., Хагеман Л., Оттенсмейер С., Джозеф-Пьетрас Д., и др. . Терапия против CTLA-4 расширяет ответ CD8+ меланомо-реактивных Т-клеток.Научная трансляционная медицина. 2014;6(254):254ра128-254ра128.

  • Мурсиано-Горофф Ю.Р., Уорнер А.Б., Волчок Д.Д. Будущее иммунотерапии рака: комбинации воздействия на микроокружение. Клеточные исследования. 2020;30(6):507–19.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шмид П., Адамс С., Руго Х.С., Шнеевейс А., Барриос К.Х., Ивата Х. и др. Атезолизумаб и наб-паклитаксел при распространенном трижды отрицательном раке молочной железы., 1, 5 , 6 , 6 , 6 , 7, 8 , 1, 8 , 1, 8 , 1, 8 , 1, , 8 , 1, , 1, 8 , 1, 8 , 1, 8, 9 и 7, 8

    Jarushka Nakeoo

    1 Отделение медицины, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, NY

    Катя Шиндлер

    2 Венский медицинский университет, Центральная больница Вены, отделение дерматологии и дерматоонкологии

    70 0

    Кристиан

    3 Онкологический центр города надежды и Научно-исследовательский институт Бекмана, Отделение дерматологии/дерматопатологии, Дуарте, Калифорния

    Клаус Бусам

    4 Отделение патологии, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

    Джейн Каннингем

    5 Отделение радиологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    Дэвид Б.Страница

    1 Отделение медицины, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    Майкл А. Постоу

    1 Отделение медицины, Мемориальный онкологический центр имени Слоана-Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    5 Отделение радиологии, Мемориальный онкологический центр Слоан-Кеттеринг, Нью-Йорк, NY

    Алёна Вайнштейн

    6 Сестринское отделение, Мемориальный онкологический центр Слоан-Кеттеринг, Нью-Йорк, Нью-Йорк

    Анна Скрипник Лукас

    6 Медицинское отделение , Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

    Kathryn T.Ciccolini

    6 Отделение сестринского дела, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк, NY

    Элизабет А. Куигли

    7 Отделение дерматологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк,


    Weill Cornell Medical College, New York, NY

    Александр М. Лесохин

    1 Медицинский факультет, Мемориальный онкологический центр Sloan Kettering, New York, NY

    8 Weill Cornell Medical College, New York, NY

    Пол К.Пайк

    1 Отделение медицины, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    8 Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    Джейми Э. Чафт

    1 90 Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

    8 Weill Cornell Medical College, New York, NY

    Neil H. Segal

    1 Медицинский факультет, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

    8 Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    Сандра П.D’Angelo

    1 Медицинский факультет, Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    8 Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, Нью-Йорк

    Марк Диксон

    1 5 Медицинский факультет, Мемориал Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

    8 Weill Cornell Medical College, New York, NY

    Jedd D. Wolchok

    1 Отделение медицины, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

    90 8 Медицинский колледж Weill Cornell, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    9 Отделение Центра иммунотерапии рака им. Людвига, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    Mario E.Lacouture

    7 Отделение дерматологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    8 Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    1 Отделение медицины, Мемориальный онкологический центр имени Слоана, Нью-Йорк York, NY

    2 Венский медицинский университет, Венская больница общего профиля, отделение дерматологии и дерматоонкологии

    3 Онкологический центр города надежды и Научно-исследовательский институт Бекмана, отделение дерматологии/дерматопатологии, Дуарте, Калифорния

    4 Отделение патологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    5 Отделение радиологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоана-Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк Онкологический центр, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    7 Отделение дерматологии, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    900 07 8 Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк

    9 Отделение Центра иммунотерапии рака им. Людвига, Мемориальный онкологический центр им. , 1275 York Avenue, New York, NY 10044, Соединенные Штаты Америки, тел.: 410-550-2426, факс: 410-550-5445, моб. Текущий адрес:

    Ярушка Найду: Онкологический центр Сиднея Киммела в отделении онкологии Джона Хопкинса, Верхний аэродигестивный отдел, Балтимор, Мэриленд

    Дэвид Б. Пейдж: Медицинский центр Портленда Провиденс, Департамент медицины, Портленд, Орегон

    * доктора Naidoo и Schindler внесли равный вклад в эту рукопись

    Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна бесплатно на веб-сайте Cancer Immunol Res См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Моноклональные антитела (mAb), воздействующие на пути иммунных контрольных точек, такие как белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) и запрограммированную смерть 1 (PD-1), могут обеспечить устойчивый контроль заболевания при некоторых злокачественных новообразованиях. У некоторых пациентов mAb иммунных контрольных точек вызывают кожные иммунные побочные эффекты. Хотя чаще всего сообщалось о легкой кожной токсичности, некоторые из них могут сохраняться, несмотря на терапию, и могут приводить к тяжелой или опасной для жизни токсичности. Аутоиммунные пузырные расстройства обычно не связаны с терапией mAb контрольных точек иммунного ответа.Мы сообщаем о серии случаев пациентов, у которых развился буллезный пемфигоид (БП), аутоиммунный процесс, классически приписываемый патологическому образованию аутоантител и отложению комплемента. Выявлено трое больных. У двух пациентов развилась БП во время приема ниволумаба mAb против PD-1, а у одного — во время приема mAb против PD-L1 дурвалумаба. Описаны клинико-патологические особенности каждого пациента и сыпи, а также соответствующие рентгенологические данные при развитии сыпи и после ее лечения.У пациентов, получающих моноклональные антитела против PD-1/PD-L1, может развиться иммуноассоциированный буллезный пемфигоид. Это может быть связано с ответами, опосредованными как Т-клетками, так и В-клетками. Рекомендуется обратиться к дерматологу для точной диагностики и лечения.

    Ключевые слова: анти-PD-1, анти-PD-L1, блокада иммунных контрольных точек, буллезный пемфигоид ), запрограммированная смерть 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) могут вызывать устойчивые противоопухолевые ответы при ряде злокачественных новообразований (1–3).Побочные эффекты этих агентов могут быть связаны со стойкой стимуляцией иммунной системы и, таким образом, называются «нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом» (irAEs). Точные механизмы, лежащие в основе развития irAE, до конца не изучены, но постулируется, что они в значительной степени опосредованы Т-клетками (4). Примеры такой токсичности включают: колит, гепатит, тиреоидит, пневмонит и гипофизит. Специфические антигены-мишени, которые могут лежать в основе развития этих токсичностей, еще не известны.

    Частота возникновения кожной сыпи в результате терапии анти-CTLA-4 и анти-PD-1 составляет более 20%, при этом сообщалось о более высокой частоте случаев при применении mAb против CTLA-4(3, 5).Наиболее распространенным кожным ирАЭ является генерализованная пятнисто-папулезная сыпь. Патологические особенности этой сыпи включают периваскулярные эозинофильные и лейкоцитарные инфильтраты (6) и могут быть связаны с периферической эозинофилией (7). Хотя кожные ирАЭ обычно имеют легкую или умеренную степень тяжести, имеются сообщения о тяжелых реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), васкулит или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) в результате лечение ипилимумабом (6, 8, 9).Эти реакции, хотя и потенциально опасные для жизни, обычно обратимы при прекращении приема моноклональных антител и при системном лечении. Волдыри на коже обычно не связаны с терапией mAb контрольных точек иммунного ответа. Сообщалось об одном случае буллезного пемфигоида, вторичного по отношению к анти-PD-1 агенту пембролизумабу, у пациента с метастатической меланомой (10). Механизмы, лежащие в основе развития этой токсичности, и стандартные подходы к ее диагностике и лечению у пациентов, получающих mAb иммунных контрольных точек, не описаны.

    Стандартное диагностическое обследование при заболеваниях, связанных с образованием волдырей, включает направление к дерматологу и биопсию пораженной ткани и ткани вокруг нее, чтобы первоначально установить, является ли аномалия внутриэпидермальной или субэпидермальной, путем окрашивания гематоксилином и эозином. За этим следуют дальнейшие оценки, включая прямую иммунофлуоресценцию (DIF), непрямую иммунофлуоресценцию (IIF) с использованием пищевода обезьян и серологическое тестирование на циркулирующие или связанные с тканями аутоантитела с помощью ELISA (11). Буллезный пемфигоид (БП) является наиболее частым пузырчатым заболеванием кожи, патогномоничными признаками, наблюдаемыми при DIF, являются субэпидермальная щель и линейные отложения IgG и C3 на крыше волдыря в дермоэпидермальном соединении, а также полосообразный рисунок в дермоэпидермальном соединении на IIF с использованием пищевода обезьяны (11).Чтобы установить диагноз БП, исключают другие субэпидермальные волдыри, в том числе приобретенный буллезный эпидермолиз (ПБЭ), который имеет положительное окрашивание дна волдыря с помощью DIF. Пациенты, у которых развивается БП, обычно имеют начальную небуллезную фазу зуда, за которой следует развитие генерализованных или локализованных напряженных волдырей, заполненных серозной или геморрагической жидкостью, и в 10–30% случаев наблюдается вовлечение слизистой оболочки полости рта (11, 12). . Вовлеченные антигенные мишени для BP включают гемидесмосомальные структурные белки дермоэпидермального соединения, BP180 (коллаген XVII) и BP230 (13).Серологическое тестирование с помощью ИФА на циркулирующие аутоантитела против BP180 и BP230 может использоваться для подтверждения диагноза, корреляции с тяжестью заболевания или мониторинга ответа на лечение (13, 14). В то время как классическое АД является идиопатическим, более пятидесяти лекарств связаны с лекарственным АД, включая антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, пероральные гипогликемические средства, антигипертензивные средства и другие (15, 16). Никаких специфических признаков, отличающих классическую АД от АД, вызванной лекарственными препаратами, нет.Лекарственно-индуцированное АД обычно проходит после отмены возбудителя, но может иметь хроническое течение, напоминающее классическое АД (15). Механизмы, лежащие в основе лекарственно-индуцированного АД, неясны.

    В данном документе мы описываем диагностику, ведение и исходы трех пациентов, у которых развилась BP во время получения mAb против PD-1/PD-L1 иммунных контрольных точек. Кроме того, мы предполагаем, что блокада пути PD-1/PD-L1 может увеличить выработку аутоантител против гемидесмосомного белка BP180 посредством процесса, опосредованного как Т-клетками, так и В-клетками.Мы также предполагаем, что этот механизм может способствовать достижению противоопухолевого ответа с помощью mAb PD-1/PD-L1, поскольку меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и базальная мембрана кожи могут экспрессировать BP180 в качестве общего антигена. (17, 18). Насколько нам известно, аутоиммунные волдыри не наблюдались при терапии против CTLA-4, поэтому мы предполагаем, что BP может быть классовым эффектом терапии против PD-1/PD-L1.

    Серия случаев

    Случай 1

    80-летний мужчина с метастатической меланомой, ранее получавший ипилимумаб (3 мг/кг) каждые три недели в течение четырех циклов терапии, которая осложнялась легким зудом, получил вторую линии ниволумаб каждые 2 недели.После 10 доз у пациента развился зуд и слабая пятнисто-папулезная сыпь. Месяц спустя у него развились напряженные буллы (1) без вовлечения слизистой оболочки. У пациента не было сопутствующих кожных или аутоиммунных заболеваний, недавнего воздействия света или радиации, а также новых лекарств. Была проведена комплексная диагностическая работа по поводу пузырного расстройства, включая DIF, IIF, BP ELISA и анализ кожи с солевым расщеплением, чтобы исключить EBA. Гистопатологический обзор продемонстрировал изъязвленный и воспаленный субэпидермальный везикулярный дерматит с эозинофилами (), DIF показал линейное расположение C3 и IgG в зоне базальной мембраны (), IIF на пищеводе обезьяны был положительным (IgG 40, IgG4: 160), и расщепление солей анализ кожи выявил IgG на эпидермальной стороне волдыря, что соответствует БП.Во время развития сыпи при оценке общего анализа крови была отмечена слегка повышенная периферическая эозинофилия 13,5%, что свидетельствует о АД. С терапевтической точки зрения, у пациента наблюдался почти полный ответ на ниволумаб (2), и он продолжил эту терапию под тщательным дерматологическим контролем. Он испытывал постоянный зуд, у него развились уртикарные поражения и буллы. Его симптомы достигали пика после каждой дозы анти-PD-1-терапии, и его лечили местными стероидами, антигистаминными препаратами и прерывистыми пероральными стероидами в зависимости от тяжести.Буллезный пемфигоид ELISA был проанализирован в двух отдельных случаях во время лечения системными кортикостероидами и был положительным (2). После 26 доз ниволумаба у пациента начали появляться эрозии и везикулы на слизистой оболочке щек. Это лечили оральной мазью такролимуса и полосканием/плеванием дексаметазоном. Затем пациенту было отказано в приеме ниволумаба. В течение следующих 4 месяцев и на момент составления этого отчета пациенту проводили лечение никотинамидом и короткий курс антибиотикотерапии по поводу наложенной кожной инфекции.Тяжесть сыпи варьировала от 1-2 степени в течение клинического течения пациента. Меланома пациента остается в полной ремиссии уже через пять месяцев после введения последней дозы ниволумаба.

    Клинико-патологические признаки и серийные рентгенологические изображения случая 1

    A) Клиническая картина: множественные экскориированные волдыри на туловище, B) Гистопатологический слайд с гематоксилином и эозином, демонстрирующий субэпидермальную расщелину и эозинофильный инфильтрат, C) Прямая иммунофлюоресценция, демонстрирующая IgG-позитивность в дерме -эпидермальное соединение, D) Исходное изображение компьютерной томографии (КТ) до лечения иммунотерапией, демонстрирующее метастазы в легких, E) Изображение КТ во время развития буллезного пемфигоида, демонстрирующее частичный рентгенологический ответ, F) Изображение КТ через 6 месяцев после диагностики буллезного пемфигоида, демонстрирующего продолжающийся частичный ответ.

    Таблица 1

    пациентов Демографические и диагностические Обрабатывают

    *

    Возраст
    (лет)
    Пол Опухоль
    Тип
    Текущий
    Терапия
    До
    Терапия
    DIF IIF Соль Сплит
    Skin
    Анализ
    Время
    RASH ONSESES
    (от начала
    терапии)
    BP ELISA Titers
    (от времени, сделанные с начала
    терапии)
    80 мужчина Melanoma Анти-
    PD-1
    mAb
    Ипилимумаб + + + 24 недели В 33 года.9 недель:
    BP180: 13.8 *
    BP230: 10.0
    *

    на 47,0 недели
    BP180: 25.6 *
    BP230: 12.2 *

    78 женщин Melanoma
    PD-1
    мАт
    Ipilimumab + + + 17,9 недель 44,1 недель:
    BP180: 72 *
    BP230: 21,7 *
    85 Мужчины НМРЛ Анти-
    PD-L1
    mAb
    Карбоплатин +
    Гемцитабин
    + НП НП 6.1 недели на 55,1 недели:
    BP180: 1.1
    BP180: 1.1 *
    BP230: 0.9 *

    Чехол 2

    78-летняя женщина с метастатической меланомой было обработано Durvalumab в качестве терапии второй линии , после ипилимумаба первой линии (3 мг/кг) каждые три недели в течение четырех циклов терапии без сопутствующих нежелательных явлений. У пациента не было соответствующих кожных или аутоиммунных заболеваний в анамнезе, недавнего воздействия света или радиации, а также новых лекарств. После 8 доз дурвалумаба у пациентки развилась макулопапулезная сыпь на спине, с которой успешно справились местные стероиды.После дополнительных 4 доз анти-PD-L1-терапии биопсия высыпаний показала маловоспалительный лихеноидный дерматит, предполагающий реакцию на лекарство. Впоследствии, после почти одного года терапии дурвалумабом, у нее появились два заполненных жидкостью, зудящих, напряженных волдыря на тыльной стороне ее стопы (), сопровождавшихся новой, интенсивно зудящей сыпью на туловище и конечностях. В свете этих результатов последующее дозирование было приостановлено. Биопсия кожи новой сыпи в виде пузырей выявила субэпидермальную щель (1) с отложением IgG и C3 на DIF (2), положительный IIF на пищеводе обезьяны (IgG 320, IgG4: 160), отрицательный анализ кожи в солевом расщеплении и повышенный уровень BP180 ( 72.0) и титры BP230 (21,7) в сыворотке ELISA при местном применении стероидов (). Затем у пациентки развилось поражение слизистой оболочки щеки, и ее сыпь превратилась из эритематозных пятен в напряженные дискретные буллы. Во время первоначального развития сыпи количество эозинофилов у нее увеличилось по сравнению с уровнями до лечения, но оставалось в пределах нормы. Состояние ее кожи немного улучшилось после приема только местных стероидов. Тяжесть высыпаний у больных варьировала от 1-2 степени. Пациент продемонстрировал частичный ответ на терапию по рентгенологической оценке во время развития BP, которая продолжается, через год после прекращения терапии ().У нее продолжают развиваться периодические изолированные зудящие поражения на туловище, которые эффективно лечатся местными стероидами.

    Клинико-патологические признаки и серийные рентгенологические изображения случая 2

    A) Клиническая картина: плотный волдырь на тыльной поверхности левой стопы, B) Гистопатологический слайд с гематоксилином и эозином, демонстрирующий субэпидермальную расщелину и эозинофильный инфильтрат C) Прямая иммунофлюоресценция, демонстрирующая субэпидермальную расщелину и Отложение C3 в дермо-эпидермальном соединении, D) исходное изображение КТ до лечения иммунотерапией, демонстрирующее метастазы в легких, E) изображение КТ во время диагностики буллезного пемфигоида, демонстрирующее частичный ответ, F) изображение КТ Через 12 месяцев после прекращения лечения признаков заболевания не выявлено.

    Случай 3

    85-летний мужчина с метастатическим плоскоклеточным раком легкого с прогрессирующим заболеванием после шести циклов двухкомпонентной платиновой химиотерапии первой линии получал лечение ниволумабом каждые 2 недели. Через 3 мес лечения у больного появилась зудящая, макуло-папулезная и эритематозная сыпь. У пациента не было в анамнезе кожных или аутоиммунных заболеваний, недавнего воздействия света или радиации, а также новых лекарств. Гистопатологическая оценка сыпи показала спонгиозный, везикулярный и поверхностный периваскулярный дерматит, который, как считается, представляет собой лекарственную гиперчувствительность.Сыпь уменьшилась при местном применении сильнодействующих стероидов. Однако после девятой дозы ниволумаба у пациента развились небольшие кожные везикулы и буллы, которые распространились на более чем 30% поверхности тела, что соответствует сыпи 3 степени (). Впоследствии его терапия ниволумабом была прекращена. Повторная биопсия кожи показала субэпидермальный буллезный дерматит с эозинофилами. Эозинофилы крови увеличились по сравнению с долечением и достигли максимума во время диагностики АД, но оставались в пределах нормы.Прямая иммунофлуоресценция выявила линейное отложение IgG и C3 в зоне базальной мембраны дермоэпидермального перехода, что соответствовало BP (12). Аутоантитела к BP180 и BP230 были отрицательными, однако их тестировали после начала и во время приема пациентом пероральных стероидов. Кожные высыпания оставались стабильными при пероральной терапии стероидами, дозировка которых соответствовала степени тяжести. У пациента продолжали развиваться новые очаги БП после прекращения приема ниволумаба в течение более 10 месяцев. Впоследствии ему снизили дозу перорального преднизолона и периодически лечили местными стероидами.Плоскоклеточный рак легкого пациента был стабилен при повторном определении КТ с начала терапии и остается стабильным через 15 месяцев после введения пациенту последней дозы ().

    Клинико-патологические признаки и серийные рентгенологические изображения случая 3

    A) Клиническая картина: множественные папулы и волдыри на туловище, B) Гистопатологический слайд с гематоксилином и эозином, демонстрирующий субэпидермальную расщелину и эозинофильный инфильтрат, C) Прямая иммунофлюоресценция, демонстрирующая субэпидермальную расщелину и C3 отложение на дермо-эпидермальном соединении, D) Исходное изображение КТ до лечения иммунотерапией, демонстрирующее метастазы в легких, E) Изображение КТ во время диагностики буллезного пемфигоида, демонстрирующее частичный ответ, F) Изображение КТ через 12 месяцев после прекращения терапии иммунологическими контрольными точками, демонстрируя продолжающийся частичный ответ.

    Обсуждение

    Эти случаи иллюстрируют диагностику, лечение и противоопухолевый ответ, наблюдаемые у трех пациентов, у которых развилась БП на фоне приема ниволумаба и дурвалумаба соответственно. В контексте одного предыдущего отчета о клиническом случае, описывающего это явление при применении пембролизумаба (10), мы предполагаем, что это клиническое проявление, вероятно, представляет собой классовый эффект этих препаратов.

    Эти случаи демонстрируют характеристики как классического, так и лекарственного АД. Диагностические тесты на АД были положительными во всех трех случаях, описанных выше, после раннего обращения к дерматологу и диагностического обследования.Их клиническое течение отличалось от традиционного лекарственно-индуцированного АД, которое обычно быстро проходит после отмены возбудителя (16). АД, связанная с моноклональными антителами против PD-1/PD-L1, может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата. Это может быть объяснено продолжительным эффектом in vivo mAb иммунной контрольной точки, который сохраняется независимо от прекращения введения дозы из-за продолжающейся иммунной активации (3). Это также подтверждается тем фактом, что у всех трех пациентов в дополнение к продолжающемуся образованию волдырей сохранялся противоопухолевый ответ или стабилизировалось заболевание.Эти наблюдения потребуют дополнительного исследования, чтобы подтвердить взаимосвязь между обоими выводами. В случае 1 кожные симптомы достигали своего пика после каждой дозы препарата, что свидетельствует о повышении АД из-за повторного приема. В случаях 2 и 3 у пациентов продолжались кожные высыпания, несмотря на прекращение действия возбудителя. Таким образом, несмотря на то, что продолжение приема препарата может привести к ухудшению АД, отмена препарата, вызывающего нарушение, может не привести к полному излечению, и этим пациентам может потребоваться прерывистое или постоянное лечение АД.

    BP с mAb против PD-1/PD-L1 может возникнуть в течение нескольких месяцев после начала воздействия возбудителя и может сопровождаться или предшествовать зуду. У описанных пациентов появление зуда происходило в течение первых 3-4 месяцев после начала терапии анти-PD-1/PD-L1. Зуд в условиях терапии mAb является частым клиническим признаком; однако пациенты, у которых проявляется этот симптом, могут представлять собой подгруппу пациентов с небуллезной формой БП. Циркулирующие аутоантитела против BP180 могут присутствовать до образования волдырей или во время фазы зуда.Таким образом, у пациентов с постоянным или необычным зудом можно рассмотреть дерматологическую оценку потенциальной субклинической формы БП.

    Что касается лечения, местные и системные стероиды назначались в зависимости от степени тяжести. При сравнении пероральной и местной стероидной терапии у пациентов с умеренным и тяжелым АД классического типа местная стероидная терапия клобетазолом (40 г/сут) превосходила системную терапию преднизоном (1 мг/кг/сут) в отношении к контролю АД, возникновению побочных эффектов и продолжительности госпитализации (19).В описанных выше случаях пациентов успешно лечили в основном топическими стероидами.

    Почему у одних пациентов развивается иммунозависимая БП, а у других нет, в настоящее время неясно, однако это может быть связано с наличием общего антигена-мишени, расположенного как в дермоэпидермальном соединении, так и на опухолевых клетках. BP180 представляет собой антиген, который может экспрессироваться на поверхности клеток злокачественной меланоцитарной опухоли, клеток НМРЛ и базальной мембраны кожи (17, 18). Таким образом, возможно, что этот феномен является демонстрацией Т-клеток, нацеливающих BP180 на опухолевые клетки, а также на базальную мембрану кожи.Поскольку BP180 также экспрессируется в других тканях, возможно, что другие irAE могут развиваться в результате аналогичного основного механизма, включающего продукцию аутоантител (20). В нашей серии два из трех случаев демонстрировали повышенный уровень аутоантител к ВР180 и ВР230 в сыворотке крови, однако у одного из этих пациентов было проведено тестирование во время приема системных стероидов, и ни у одного из пациентов не оценивались титры аутоантител до и после терапии, что ограничивает нашу способность делать убедительные выводы из это наблюдение.Отсюда мы планируем оценить первичную и метастатическую опухолевую ткань трех пациентов в этой серии случаев на экспрессию BP180 с использованием иммуногистохимии, пытаясь продемонстрировать потенциальный целевой эффект. Будущие исследования могут быть проведены для оценки уровней BP180 и BP230 до и после стероидной терапии у пациентов, у которых развивается BP в контексте анти-PD-1/PD-L1-терапии.

    Ряд теорий был предложен для объяснения иммунологического механизма BP. В мышиной модели антитела к ВР180 были патогенными, а истощение комплемента, нейтрофилов или тучных клеток отменяло патогенный эффект антител к ВР180, тем самым подчеркивая роль врожденной иммунной системы при ВР (21).Роль Т-клеток в патогенезе БП остается неясной. Было высказано предположение, что при лекарственно-индуцированном БП воздействие некоторых лекарств может привести к истощению CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток, что, в свою очередь, может привести к пролиферации В-клеток, секретирующих аутоантитела. клоны (22). В контексте блокады PD-1/PD-L1 основным эффектом блокирования этой оси является восстановление истощенных Т-клеток (23). Также постулируется, что анти-PD-1/PD-L1 терапия приводит к взаимодействию между В-клетками, экспрессирующими PD-1/PD-L1, и фолликулярными хелперными Т-клетками PD-1 + , тем самым облегчая В-клеточную зародышевую центральный ответ, который благоприятствует гуморальному, а не клеточному ответу (24, 25).Хотя подобное взаимодействие и клинические случаи БП, насколько нам известно, не были описаны в контексте блокады CTLA-4, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли БП развиваться с mAb к CTLA-4.

    Заключение

    Клиницисты, назначающие анти-PD-1/PD-L1 терапию, должны знать о клинических проявлениях БП и осознавать, что это может быть классовым эффектом этих препаратов. Мы рекомендуем, чтобы при подозрении на ВР клиницисты направляли пациентов к дерматологу для ранней оценки и при необходимости назначали местную или системную иммуносупрессивную терапию.Может потребоваться прекращение терапии анти-PD-1/PD-1. Дерматологическая оценка также должна быть рассмотрена у пациентов, испытывающих стойкий зуд, для оценки небуллезного варианта БП. Механизмы, лежащие в основе развития irAEs с mAb иммунных контрольных точек, требуют дальнейшего изучения. Хотя предполагается, что аутоиммунные явления, вызванные mAb иммунных контрольных точек, опосредованы Т-клетками, В-клетки и врожденная иммунная система могут быть тесно взаимосвязаны и могут играть решающую роль в развитии irAE.Дерматологические проявления, такие как BP, могут быть поучительны, поскольку они могут идентифицировать потенциальные антигены-мишени и стимулировать дальнейшее изучение механизмов, лежащих в основе irAE.

    Благодарности

    Эта работа не была поддержана конкретным грантом или источником финансирования.

    KTC: Консультант: EAISI Другое: AMGEN, Медицинский образовательный ресурс, Ассоциация медсестер-дематологов, Общество медсестер онкологии, Clinical Assistance Programs LLC

    MAP: Финансирование исследований: Bristol-Myers Squibb, Консультации: Bristol-Myers Squibb Совет директоров и финансирование исследований: Bristol-Myers Squibb

    JEC: Консультативный совет: Genentech

    NHS: финансирование исследований: Genentech, Merck, MedImmune, Bristol-Myers Squibb, консалтинг: Bristol-Myers Squibb, Roche, MedImmune, Pfizer

    JDW : Финансирование исследований и консалтинг: Genentech, Merck, MedImmune, Bristol-Myers Squibb

    MEL: Грант на коммерческие исследования: Berg, Bristol-Myers Squibb, Консультации: Roche, Genentech, Bristol-Myers Squibb, Merck, Novartis

    Сноски

    Раскрытие финансовой информации:

    Нет соответствующей финансовой информации.

    Конфликты интересов. , McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. Медицинский журнал Новой Англии. 2010 19 августа; 363 (8): 711–723. PubMed PMID: 20525992. Pubmed Central PMCID: 3549297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Роберт С., Томас Л., Бондаренко И., О’Дей С., М. Д.Дж., Гарб С. и др.Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. Медицинский журнал Новой Англии. 2011 г., 30 июня; 364 (26): 2517–2526. PubMed PMID: 21639810. Epub 07.06.2011. англ. [PubMed] [Google Scholar]3. Топалян С.Л., Ходи Ф.С., Брамер Дж.Р., Геттингер С.Н., Смит Д.К., Макдермотт Д.Ф. и др. Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. Медицинский журнал Новой Англии. 2012 г., 28 июня; 366 (26): 2443–2454. PubMed PMID: 22658127. Pubmed Central PMCID: 3544539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4.Вебер Дж.С., Ян Дж.С., Аткинс М.Б., Дисис М.Л. Токсичность иммунотерапии для практикующего врача. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2015 27 апреля; PubMed PMID: 258. Epub 29 апреля 2015 г. англ. [Google Академия]5. Minkis K, Garden BC, Wu S, Пулитцеровский член парламента, Lacouture ME. Риск сыпи, связанный с ипилимумабом, у больных раком: систематический обзор литературы и метаанализ. Журнал Американской академии дерматологии. 2013 г., сен; 69 (3): e121–e128.PubMed PMID: 23357570. Epub 30 января 2013 г. англ. [PubMed] [Google Scholar]6. Lacouture ME, Wolchok JD, Yosipovitch G, Kahler KC, Busam KJ, Hauschild A. Ипилимумаб у больных раком и лечение дерматологических нежелательных явлений. Журнал Американской академии дерматологии. 2014 23 апреля; PubMed PMID: 24767731. Epub 29 апреля 2014 г. англ. [PubMed] [Google Scholar]7. Джабер С.Х., Коуэн Э.В., Хаворт Л.Р., Бухер С.Л., Берман Д.М., Розенберг С.А. и др. Кожные реакции у пациентов с меланомой IV стадии, получавших моноклональные антитела против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 в качестве единственного средства.Архив дерматологии. 2006 г., февраль; 142 (2): 166–172. PubMed PMID: 164

    . Epub 24 февраля 2006 г. англ. [PubMed] [Google Scholar]8. Voskens CJ, Goldinger SM, Loquai C, Robert C, Kaehler KC, Berking C, et al. Цена контроля опухоли: анализ редких побочных эффектов терапии анти-CTLA-4 при метастатической меланоме из сети ипилимумаба. ПлоС один. 2013;8(1):e53745. PubMed PMID: 23341990. Pubmed Central PMCID: Pmc3544906. Эпб 2013/01/24. англ. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Карлос Г., Анфорт Р., Чоу С., Клементс А., Фернандес-Пенас П.Случай буллезного пемфигоида у пациента с метастатической меланомой, получавшего пембролизумаб. Исследование меланомы. 2015 июнь; 25 (3): 265–268. PubMed PMID: 25831416. [PubMed] [Google Scholar] 11. Баум С., Сакка Н., Арци О., Трау Х., Барзилай А. Диагностика и классификация аутоиммунных пузырчатых заболеваний. Обзоры аутоиммунитета. 2014 г., апрель-май; 13 (4–5): 482–489. PubMed PMID: 24434358. Epub 18 января 2014 г. англ. [PubMed] [Google Scholar] 12. Sticherling M, Erfurt-Berge C. Аутоиммунные пузырчатые заболевания кожи.Обзоры аутоиммунитета. 2012 г., январь; 11 (3): 226–230. PubMed PMID: 21640850. Epub 07/06/2011. англ. [PubMed] [Google Scholar] 13. Касперкевич М., Зилликенс Д. Патофизиология буллезного пемфигоида. Клинические обзоры по аллергии и иммунологии. 2007 г., октябрь; 33 (1–2): 67–77. PubMed PMID: 18094948. Epub 21 декабря 2007 г. англ. [PubMed] [Google Scholar] 14. Schmidt E, Obe K, Brocker EB, Zillikens D. Уровни аутоантител к BP180 в сыворотке коррелируют с активностью заболевания у пациентов с буллезным пемфигоидом. Архив дерматологии.2000 г., февраль; 136 (2): 174–178. PubMed PMID: 10677092. Epub 17 февраля 2000 г. англ. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ставропулос П.Г., Сура Э., Антониу С. Лекарственный пемфигоид: обзор литературы. Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии: JEADV. 10 января 2014 г .; PubMed PMID: 24404939. Epub 11 января 2014 г. англ. [Google Академия] 16. Васильева С.В. Лекарственный пемфигоид: буллезный и рубцовый. Клин Дерматол. 1998 г., май-июнь; 16 (3): 379–387. PubMed PMID: 9642531. Epub 27 июня 1998 г. англ. [PubMed] [Google Scholar] 17.Кренакс Т., Кизнер Г., Стелкович Э., Балла П., Телеки И., Немет И. и др. Коллаген XVII экспрессируется в злокачественных, но не в доброкачественных меланоцитарных опухолях, и он может опосредовать индуцированный антителами апоптоз меланомы. Гистохимия и клеточная биология. 2012 г., октябрь; 138 (4): 653–667. PubMed PMID: 22688676. [PubMed] [Google Scholar] 18. Папай Дж., Кренакс Т., Молдвай Дж., Стелкович Э., Фурак Дж., Молнар Б. и др. Иммунофенотипическое профилирование прогрессирования немелкоклеточного рака легкого с использованием подхода тканевых микрочипов. Прикладная иммуногистохимия и молекулярная морфология: AIMM/официальное издание Общества прикладной иммуногистохимии.2007 март; 15 (1): 19–30. PubMed PMID: 17536303. Epub 01.06.2007. англ. [PubMed] [Google Scholar] 19. Джоли П., Ружо Дж. К., Бенишу Дж., Пикард С., Дрено Б., Делапорт Э. и др. Сравнение пероральных и местных кортикостероидов у пациентов с буллезным пемфигоидом. Медицинский журнал Новой Англии. 2002 г., 31 января; 346 (5): 321–327. PubMed PMID: 11821508. Epub 01.02.2002. англ. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ивама С., Де Ремигис А., Каллахан М.К., Словин С.Ф., Волчок Д.Д., Катурегли П. Гипофизарная экспрессия CTLA-4 опосредует гипофизит, вторичный по отношению к введению блокирующего антитела CTLA-4.Наука трансляционная медицина. 2014 2 апр;6(230):230ra45. PubMed PMID: 24695685. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лю З., Суй В., Чжао М., Ли З., Ли Н., Трешер Р. и др. Субэпидермальные волдыри, индуцированные человеческими аутоантителами к BP180, требуют участия врожденного иммунитета в модели гуманизированного буллезного пемфигоида на мышах. Журнал аутоиммунитета. 2008 г., декабрь; 31 (4): 331–338. Центральный PMCID в публикации: Pmc2642586. Эпублик 17.10.2008. англ. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Bowman C, Delrieu O. Иммуногенетика лекарственно-индуцированных кожных волдырей.Часть I: Перспектива. Фармакогеномика. 2009 г., апрель; 10 (4): 601–621. PubMed PMID: 117. Epub 21 апреля 2009 г. англ. [PubMed] [Google Scholar] 23. Иваи Й., Исида М., Танака Й., Окадзаки Т., Хондзё Т., Минато Н. Участие PD-L1 в опухолевых клетках в побеге от иммунной системы хозяина и иммунотерапии опухоли путем блокады PD-L1. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2002 г., 17 сентября; 99 (19): 12293–12297. PubMed PMID: 12218188. Pubmed Central PMCID: Pmc129438. Эпублик 10 сентября 2002 г. англ.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Зитвогель Л., Кремер Г. Ориентация на взаимодействия PD-1/PD-L1 для иммунотерапии рака. Онкоиммунология. 1 ноября 2012 г .; 1 (8): 1223–1225. PubMed PMID: 23243584. Pubmed Central PMCID: Pmc3518493. Эпублик 18.12.2012. англ. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Гуд-Джейкобсон К.Л., Шумилас К.Г., Чен Л., Шарп А.Х., Томайко М.М., Шломчик М.Дж. PD-1 регулирует выживание В-клеток зародышевого центра, а также образование и сродство долгоживущих плазматических клеток. Природная иммунология.2010 июнь; 11 (6): 535–542. PubMed PMID: 20453843. Pubmed Central PMCID: Pmc2874069. Эпублик 11.05.2010. англ. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    Frontiers | Регуляторные Т-клетки как новый барьер для ингибирования иммунных контрольных точек при раке легкого

    Введение

    Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее распространенной формой рака легкого, на которую приходится примерно 85% всех новых диагнозов рака легкого (1 ). У большинства пациентов диагностируется запущенная стадия заболевания, обусловленная неадекватным скринингом и поздним появлением симптомов (1).Лечение НМРЛ весьма разнообразно и может включать комбинацию хирургии, химиотерапии, лучевой терапии, таргетной терапии и, совсем недавно, иммунотерапии (2). В основе иммунотерапии рака легкого лежат ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), которые продемонстрировали значительную противоопухолевую активность в большинстве солидных опухолей (3–9). Иммунотерапия на основе ICI состоит из нейтрализующих антител против негативных регуляторов иммунной функции, таких как цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и лиганд 1 PD-1 (PD -L1), тем самым ограничивая способность опухолевых клеток ускользать от цитотоксической иммунной программы (10).Однако, несмотря на появление иммунотерапии, комбинированная 5-летняя выживаемость НМРЛ составляет всего 25% (11). Точно так же иммунотерапия на основе ICI одобрена в качестве лечения первой линии мелкоклеточного рака легкого (SCLC) (12). Однако у пациентов с МРЛ результаты еще хуже: общая 5-летняя выживаемость составляет 7% (11). Следовательно, все еще остается несколько препятствий, ограничивающих терапевтическую эффективность ИКИ при раке легкого, которые необходимо преодолеть, чтобы еще больше усилить реакцию на лекарства и улучшить результаты лечения пациентов.

    Последние данные свидетельствуют о том, что несколько подгрупп резидентных иммунных клеток в микроокружении опухоли НМРЛ (TME) могут способствовать уклонению от иммунитета, тем самым притупляя эффекты иммунотерапии на основе ICI. Сюда входят регуляторные Т-лимфоциты (Tregs), специализированная субпопуляция Т-клеток, которая подавляет стерилизующий иммунный ответ, способствуя тем самым самотолерантности (13). В то время как Tregs играют центральную роль в поддержании нормальной толерантности дыхательных путей (14), Tregs широко распространены при НМРЛ и предсказывают повышенный риск рецидива заболевания на ранней стадии заболевания (15).Точно так же повышенное количество Treg, инфильтрирующих опухоль, связано с плохой общей выживаемостью при SCLC (16). Здесь мы обсуждаем механистический вклад Treg в патобиологию рака легких, а также средства, с помощью которых Treg ограничивают терапевтический ответ на схемы иммунотерапии на основе ICI, и средства, с помощью которых это можно преодолеть.

    Дифференцировка Treg и нормальная переносимость дыхательных путей

    Treg представляют собой подгруппу CD4+ T-клеток, обычно определяемую по экспрессии фактора транскрипции Forkhead box белок P3 (FoxP3) (17).В отличие от других CD4+ T-клеток, которые усиливают локальную иммунную функцию, Tregs поддерживают иммунный гомеостаз и самотолерантность, подавляя активность других субпопуляций иммунных клеток, тем самым сдерживая аутоиммунные реакции на периферии (18–21). Treg-опосредованное подавление иммунитета происходит с помощью различных механизмов. В физиологических условиях активированная антигенпрезентирующая клетка (АРС) будет отображать процессированный антигенный пептид на своей поверхности 90–144 посредством 90–145 молекулы MHC. Этот комплекс антиген/MHC будет затем связываться с Т-клеточным рецептором (TCR) соседней Т-клетки.Это взаимодействие в сочетании с дополнительным костимулирующим сигналом, частично опосредованным ассоциацией B7 APC и CD28 T-клетки, приводит к активации T-клетки, которая затем может клонально расширяться и/или проявлять свою усиленную эффекторную функцию. (Рисунок 1А) (22).

    Рисунок 1 Механизмы Treg-опосредованного уклонения от иммунитета в иммунном микроокружении рака легкого и стратегии терапевтического вмешательства. (A) В физиологических условиях активированная антигенпрезентирующая клетка (АПК) будет ассоциироваться с эффекторной Т-клеткой, представляя антигенный пептид на молекуле МНС.Это будет связано с рецептором Т-клетки, что в сочетании с дополнительными стимулами, такими как костимуляция, частично опосредованная ассоциацией B7 APC и CD28 Т-клетки, приведет к активации Т-клетки и усилению эффекторной функции. Регуляторные Т-клетки (Treg) подавляют активацию эффекторных Т-клеток с помощью различных механизмов. (B) Одним из таких механизмов является ассоциация белка 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами Treg (CTLA-4), с APC B7, вытесняющая эффекторную Т-клетку за сигнал костимулирования, что приводит к анергии.Это служит основанием для использования антител против CTLA-4, таких как ипилимумаб и тремелимумаб, которые блокируют это взаимодействие, тем самым усиливая противоопухолевый иммунный ответ. (C) Как АПК, так и эффекторные Т-клетки могут экспрессировать на своей поверхности запрограммированный белок 1 гибели клеток (PD-1). Лиганд 1 PD-1 (PD-L1), экспрессируемый Treg, может ассоциироваться с PD-1, что приводит к снижению ко-стимуляции APC или функциональной инактивации эффекторной Т-клетки. Эта ассоциация прерывается антителами против PD-1 (пембролизумаб и ниволумаб) или PD-L1 (т.g., атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб), и эта стратегия в настоящее время считается краеугольным камнем терапии рака легкого. (D) Treg перемещаются в опухолевые ткани в основном за счет градиентов лигандов CCR4, таких как CCL17 и CCL22. Там они продуцируют множество подавляющих цитокинов, а именно интерлейкин 10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). Оба они могут ограничивать ответы эффекторных Т-клеток и способствовать ускользанию опухоли от иммунного надзора. Это также предоставляет несколько потенциальных возможностей для терапевтического вмешательства, включая: антитела против CCR4, такие как могамулизумаб (KW-0761), для блокирования переноса Treg, антитела против CD25 или химиотерапевтические агенты, циклофосфамид и доцетаксел для истощения Tregs или агенты против TGFβ, такие как в качестве галунисертиба или другой таргетной терапии для блокирования иммуносупрессивного действия цитокинов, производных Treg, в микроокружении опухоли легкого.

    Это дает несколько путей, с помощью которых Treg могут подавлять активацию соседней Т-клетки. Например, Tregs конститутивно экспрессируют цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), на своей поверхности, который связывается с B7 на поверхности APC, превосходя CD28, экспрессируемый на соседней Т-клетке. В отсутствие взаимодействия B7/CD28 эффекторная Т-клетка останется невосприимчивой к полной активации (рис. 1В) (23). Это служит основанием для использования антител против CTLA-4, таких как ипилимумаб и тремелимумаб, которые блокируют это взаимодействие, в качестве средств иммунотерапии рака, направленных на усиление противоопухолевого иммунного ответа (рис. 1В) (24).Точно так же и АПК, и Т-клетки могут экспрессировать на своей поверхности запрограммированный белок 1 гибели клеток (PD-1). Лиганд 1 PD-1 (PD-L1), экспрессируемый Treg, может ассоциироваться с PD-1, что приводит к снижению ко-стимуляции APC или прямой инактивации эффекторной Т-клетки (рис. 1C) (23). Это отчасти является причиной использования блокирующих антител к PD-1 (например, пембролизумаб и ниволумаб) или антител к PD-L1 (например, атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб) в качестве терапии рака (рис. 1С) (25). ).

    Наконец, Treg перемещаются в ткани преимущественно по градиентам лигандов CCR4, таких как CCL17 и CCL22 (26).В месте опухоли Tregs продуцируют множество подавляющих цитокинов, таких как 10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), которые могут связываться с рецепторами на других Т-клетках или других близлежащих иммунных клетках и предотвращать их полную активацию (рис. 1Д). Это также предоставляет несколько потенциальных возможностей для терапевтического вмешательства, которые подробно обсуждаются в следующем разделе этой статьи. Вкратце, они включают использование антител против CCR4, таких как могамулизумаб (KW-0761), для блокирования переноса Treg (26), антител против CD25 (27) или химиотерапию для истощения Treg (28, 29), агентов против TGFβ. такие как галунисертиб (30) или другие таргетные препараты для блокирования иммуносупрессивного действия цитокинов, производных Treg (рис. 1D).

    Tregs можно индуцировать на ранней стадии развития тимоцитов во время селекции Т-клеток в тимусе (31) или генерировать на периферии путем преобразования наивных CD4+ Т-клеток в Tregs (32). В тимусе основным фактором, определяющим дифференцировку Treg, по-видимому, является специфичность Т-клеточного рецептора (TCR). Вкратце, существует диапазон самореактивности TCR, который является допустимым для дифференцировки Treg, при условии, что соответствующие костимулирующие и цитокиновые сигналы присутствуют на последующих стадиях развития, чтобы индуцировать экспрессию FoxP3 (31, 33).Эти Treg, происходящие из тимуса, играют важную роль в поддержании центральной толерантности, а дефицит FoxP3 связан с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями, колитами и аллергиями как у мышей, так и у людей (34–37).

    Напротив, экстратимический генез периферических Treg включает преобразование наивных Treg на периферии и в первую очередь определяется местной цитокиновой средой, хотя все еще зависит от экспрессии FoxP3 после воздействия антигена (32). Хотя периферические Tregs составляют небольшой процент от общего числа Tregs при физиологических условиях, периферические Tregs широко представлены в желудочно-кишечном тракте и плаценте и поддерживают иммунную толерантность к комменсальным бактериям, проглоченным антигенам, аллергенам и плоду во время беременности (37).Было высказано предположение, что периферические Treg являются основным подмножеством Treg, представленным в большинстве видов рака, и считается, что они преобразуются в микроокружении опухоли (38), хотя это требует дальнейших исследований. На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено на вкладе передачи сигналов трансформирующего фактора роста β (TGFβ) в периферическую конверсию Treg. Было показано, что TGFβ индуцирует экспрессию FoxP3 как в Т-клетках человека, так и в мышиных Т-клетках, а индуцированные TGFβ Treg играют центральную роль в предотвращении вызываемого клещами домашней пыли аллергического патогенеза легких в мышиной модели астмы (39–41).Точно так же было показано, что блокада передачи сигналов TGFβ снижает экспрессию FoxP3 в культурах ex vivo Т-клеток (42), а также нарушает опосредованную Treg толерантность к вдыхаемому антигену in vivo (43).

    Эти и другие исследования показывают, что Treg играют важную роль в поддержании нормальной толерантности дыхательных путей. Например, основополагающее исследование показало, что у животных с селективным дефицитом экстратимически генерируемых Tregs спонтанно развиваются выраженные патологии, связанные с T-хелперами 2 (Th3), на участках слизистой оболочки легких, особенно в форме аллергического воспаления и астмы (44).Эти и несколько других исследований подтвердили роль Treg в качестве центрального медиатора иммунного ответа на вдыхаемые антигены, ограничивающего активацию патогенных иммунных клеток и предотвращающего воспалительные реакции, повреждающие ткани (14, 45). Важно отметить, что эти исследования также предполагают, что Treg-зависимое поддержание толерантности дыхательных путей требует постоянного воздействия переносимых по воздуху антигенов, поскольку отмена антигена приводит к уменьшению количества Treg, повышая восприимчивость к патологическому Th3-зависимому ответу на респираторные антигены (46, 47).

    Tregs как прогностический биомаркер при раке легкого

    Помимо поддержания толерантности дыхательных путей, Treg также являются установленным компонентом микроокружения рака легких, функционирующим для ингибирования пролиферации аутологичных Т-клеток и подавления местных иммунных реакций (48). Это привело к давней гипотезе о том, что Treg играют ведущую роль в патогенезе рака легкого, подавляя действие аутореактивных Т-клеток и позволяя постоянно ускользать от иммунного надзора.Поскольку было показано, что относительное количество Tregs предсказывает плохие клинические исходы при большинстве типов рака (49), в нескольких исследованиях Treg изучались в качестве потенциального прогностического биомаркера при раке легкого (таблица 1). Недавний панраковый метаанализ показал, что пациенты с раком легкого с более высокой плотностью опухоли FoxP3+ Treg имеют значительно более низкую безрецидивную выживаемость (49). Мета-анализ, специфичный для рака легкого, также показал, что в объединенной когорте из 1303 пациентов с НМРЛ в 11 исследованиях увеличение инфильтрирующих опухоль FoxP3+ Treg было связано с плохой общей выживаемостью.Интересно, что авторы также обнаружили, что инфильтрат Treg тесно связан со статусом курения, хотя они не обнаружили взаимосвязи между Treg и другими клинико-патологическими признаками (50). Точно так же большое исследование, проводящее анализ экспрессии генов 196 НМРЛ и 137 нормальных образцов, показало, что гены, связанные с Treg, проникающие в иммунную систему, тесно связаны с плохой общей выживаемостью (55).

    Таблица 1 Исследования по изучению регуляторных Т-клеток в качестве прогностического биомаркера при раке легкого.

    Интересно, что количество Treg в периферической крови увеличивается стадийно-зависимым образом при НМРЛ, и также предполагается, что они могут быть полезны в качестве прогностического биомаркера (59). Одно из самых ранних исследований по оценке Treg и прогноза рака легкого включало 64 пациента с НМРЛ I стадии. Используя эксцизионную биопсию, авторы обнаружили, что в 81% образцов обнаруживались инфильтрирующие опухоль лимфоциты, при этом 51% были положительными на FoxP3+ Treg. Затем они определили, что пациенты с более высокой долей опухолевых Treg по отношению к общему количеству инфильтрирующих опухоль лимфоцитов имели значительно более высокий риск рецидива и худшие клинические исходы (15).Аналогичным образом, в недавнем исследовании оценивались образцы периферической крови 156 ранее не получавших химиотерапию пациентов с НМРЛ стадии III или IV. Подобно исследованиям Treg, инфильтрирующих опухоль, авторы наблюдали значительную взаимосвязь между периферическим Treg и клиническими исходами. Это исследование также разделило Treg на три дополнительные подгруппы на основе экспрессии поверхностных маркеров: наивные, эффекторные и терминальные эффекторные. Наивные Tregs были определены как CD4 + CD25 high CD127 −/low CD152 FoxP3 low CD45RO и представляющие собой раннюю стадию Tregotic со сниженной чувствительностью к апоптотическим стимулам60 .Эффекторными Treg были CD4 + CD25 high CD127 low CD152 + FoxP3 + CD45RO + и представляющие собой переходную стадию дифференцировки Treg, которые быстро делятся до своего исчезновения (61). Терминальные эффекторные Treg были определены как CD4 + CD25 high CD127 CD152 + FoxP3 + CD45RO + и считаются наиболее иммуносупрессивным подтипом Treg 63 (62, 63).

    Используя этот подход, они определили, что повышенное присутствие терминальных эффекторных T-клеток предсказывает улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, тогда как увеличение как наивных, так и эффекторных T-reg было связано с худшей выживаемостью (56). Точно так же повышенное присутствие Treg в периферической крови также было предложено для прогнозирования клинического ответа на лучевую терапию. В группе из 70 пациентов с НМРЛ, подвергшихся лучевой терапии, повышенное количество Treg независимо предсказывало плохую выживаемость без прогрессирования (57).Это может быть особенно примечательно, учитывая частое сочетание лучевой и иммунотерапии при некоторых видах рака (64), и требует продолжения исследований.

    Также было показано, что Treg могут использоваться для прогнозирования плохой выживаемости у пациентов с НМРЛ, перенесших радикальное хирургическое вмешательство. В ретроспективном анализе 100 пациентов, перенесших полную резекцию по поводу НМРЛ, авторы оценили прогностическую полезность комбинации экспрессии эпителиальной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и инфильтрирующих опухоль Treg.В этой группе пациенты с высокой экспрессией ЦОГ-2 имели значительно худшую безрецидивную выживаемость, что сопровождалось относительным увеличением инфильтрации Treg. Они обнаружили, что только вовлечение лимфатических узлов было независимым предиктором безрецидивной выживаемости в многофакторном анализе. Тем не менее, при NSCLC с отсутствием лимфоузлов они определили, что FoxP3+ Treg, инфильтрирующие опухоль, были независимым предиктором более короткой безрецидивной выживаемости (51).

    Аналогичное исследование 196 пациентов с НМРЛ показало улучшение общей выживаемости у пациентов с повышенным уровнем инфильтрирующих опухоль CD8+ T-клеток, но более низкую общую выживаемость у пациентов с повышенным уровнем инфильтрирующих опухоль FoxP3+ Treg (53).В то время как эти исследования основывались на Tregs FoxP3+, другие включали дополнительные параметры, включая экспрессию FoxP3 в опухолевых клетках. Например, исследование 87 эксцизионных биопсий от операбельных пациентов с НМРЛ показало, что опухолевые клетки FoxP3+ были обнаружены в 31% образцов рака легкого без существенной связи с Treg, инфильтрирующими опухоль. Кроме того, повышенная инфильтрация опухоли Treg была связана с плохой общей выживаемостью и безрецидивной выживаемостью, и хотя опухолевая экспрессия FoxP3 не была независимым предиктором исхода, когда присутствовали FoxP3 + раковые клетки, связь между инфильтрацией опухолевых Treg и худшим прогнозом была очевидна. ослабленный.И наоборот, у пациентов без опухолевых клеток FoxP3 и с высоким уровнем Treg исходы были хуже, чем во всех других группах (52).

    В дополнение к экспрессии FoxP3 опухолевыми клетками существуют другие маркеры, которые также могут влиять на прогностическую полезность Treg. Одним из таких примеров является фактор транскрипции Helios, который был предложен как средство дифференциации между происходящими из тимуса и периферически индуцированными Treg (65). Helios-экспрессирующие Treg генерируются во время тимической селекции, тогда как Helios-неэкспрессирующие Treg представляют собой те, которые индуцируются на периферии.Эти две подгруппы Treg функционально различны и имеют в основном неперекрывающиеся резервуары TCR (66). В когорте из 64 пациентов с НМРЛ, 45 из которых перенесли операцию и 19 — только химиотерапию, Helios экспрессировался в 47,5 ± 13,3% в периферической крови и 18,1 ± 13,4% в инфильтрирующих опухоль Tregs. Пациенты со сниженной экспрессией Helios в инфильтрирующих опухоль Treg имели значительно более низкую выживаемость, что свидетельствует о том, что периферически индуцированные Treg являются более значительным фактором уклонения от иммунного ответа в TME легких (58).Поскольку ни одно другое исследование на сегодняшний день не пыталось дифференцировать Treg, происходящие из тимуса, и периферически индуцированные при раке легкого, это требует продолжения исследований.

    Кроме того, коингибирующий сигнал B7-h4 также может влиять на взаимосвязь между Treg и прогнозом. В группе из 110 образцов НМРЛ экспрессия FoxP3 в инфильтрирующих опухоль Т-клетках была связана с мужским полом, поражением регионарных лимфатических узлов, поздней клинической стадией и плохой общей выживаемостью. Экспрессия B7-h4 была тесно связана с инфильтрирующими опухолью Treg FoxP3+, и пациенты с самой высокой экспрессией Treg B7-h4+FoxP3+ имели самую низкую выживаемость из всех групп (54).

    Хотя в нескольких исследованиях была подтверждена полезность Tregs в качестве предиктора клинических исходов при НМРЛ, Tregs менее признаны в качестве прогностического маркера при мелкоклеточном раке легкого (SCLC). Появляются данные, подтверждающие аналогичную роль Treg в SCLC, а именно, что несколько линий опухолевых клеток SCLC могут индуцировать de novo дифференцировку Tregs из наивных лимфоцитов периферической крови по механизму, зависимому от IL-15. В том же исследовании также оценивались биопсии опухоли SCLC и было обнаружено, что увеличение Treg, инфильтрирующих опухоль, было связано с плохой общей выживаемостью, как и в предыдущих исследованиях NSCLC (16).

    Tregs как предиктор терапевтического ответа на ИКИ

    Учитывая появление ИКИ в лечении рака легких, существует значительный интерес к выявлению клинически полезных биомаркеров для прогнозирования терапевтического ответа. Хотя экспрессия PD-L1, возможно, является наиболее широко используемым прогностическим биомаркером, новые данные свидетельствуют о том, что некоторые другие факторы могут быть такими же или, возможно, более информативными, чем установленные биомаркеры, например, статус PD-L1. Например, несколько исследований показали, что присутствие Treg также может быть полезным в качестве предиктора ответа на иммунотерапию на основе ICI (таблица 2).Например, в недавнем исследовании оценивались пациенты с НМРЛ, раком желудка и злокачественной меланомой, которых лечили антителами к PD-1 ниволумаб или пембролизумаб или антителами к PD-L1 атезолизумаб. Авторы обнаружили, что у невосприимчивых пациентов обычно наблюдается повышенный PD-1 на Tregs. Соотношение инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+CD8+ по отношению к Tregs было лучшим предиктором терапевтического ответа, чем все другие предикторы, включая экспрессию PD-L1 и мутационную нагрузку опухоли.Таким образом, авторы пришли к выводу, что PD-1+ Tregs могут быть полезны в качестве прогностического биомаркера и требуют рассмотрения в качестве терапевтической мишени для повышения клинической эффективности ИКИ при раке легкого (67).

    Таблица 2 Исследования, изучающие регуляторные Т-клетки как предикторы ответов на ингибирование иммунных контрольных точек.

    В аналогичном исследовании оценивали образцы периферической крови и образцы опухолей 73 пациентов с НМРЛ, 31 из которых получали либо пембролизумаб, либо ниволумаб.Используя этот подход, авторы идентифицировали популяцию Treg с высоким уровнем PD-L1+, CD25+ (PD-L1 hi Treg), которые преимущественно экспрессировались в опухолевых тканях и коррелировали с экспрессией PD-1 в инфильтрирующих опухоль CD8+ T-клетках. Пациенты с повышенной частотой инфильтрирующих опухоль PD-L1 hi Treg показали высокую зависимость от пути PD-1/PD-L1 и улучшили ответы CD8+ T-клеток после ингибирования PD-1. Это соответствовало улучшению клинических результатов по сравнению с пациентами с низкой частотой PD-L1 и Treg (68).

    В недавнем исследовании также изучались периферические Treg в качестве потенциального биомаркера ответа на ICI. В одном из таких исследований оценивали образцы периферической крови 83 пациентов с НМРЛ до и после иммунотерапии на основе ICI. В этой группе пациенты с высокой частотой Tregs через неделю после введения анти-PD-1 значительно улучшили показатели ответа, а также более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, хотя количество периферических Treg до терапии не имело прогностического значения. .Аналогичные результаты наблюдались в отношении уровней TGFβ в сыворотке, что также было связано с улучшением клинических результатов. Эти результаты были подтверждены во второй группе из 45 пациентов, что позволяет предположить, что повышенный уровень периферических Treg или повышенный уровень TGFβ также может предсказывать клинические исходы (69).

    Трег в качестве терапевтической мишени

    Как обсуждалось, учитывая многочисленные роли Трег в притуплении эффекторной функции CD8+ Т-клеток, Трег уже давно рассматривают в качестве барьера для эффективности ИКИ и потенциальной мишени для терапии (70 ).Этот подход показал обнадеживающую доклиническую эффективность, особенно в сочетании с другими методами лечения, такими как лучевая терапия (71–73). Было введено несколько стратегий истощения или модуляции активности Treg (рис. 1). Хотя было высказано предположение, что эффективность, наблюдаемая при применении ингибиторов CTLA-4, может быть частично опосредована истощением Treg, недавние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы CTLA-4 существенно не изменяют или не истощают Tregs в микроокружении опухоли (74). Однако эффекты некоторых химиотерапевтических агентов на Tregs хорошо задокументированы, особенно в отношении циклофосфамида (75).

    Опухолецидные эффекты циклофосфамида, по-видимому, в первую очередь зависят от иммунной системы, поскольку однократная инъекция высоких доз циклофосфамида увеличивала выживаемость иммунокомпетентных мышей, хотя этого не наблюдалось у мышей с иммунодефицитом (76). Соответственно, Tregs очень чувствительны к циклофосфамиду, особенно по сравнению с ЦТЛ и хелперными Т-клетками, что предположительно связано с дефектом репарации ДНК (77). Было показано, что это центральный медиатор индуцированного циклофосфамидом диабета типа 1 у мышей, который был предотвращен аллогенным переносом Treg (78).Аналогичным образом, исследований in vitro демонстрируют, что низкие дозы циклофосфамида, как сообщается, индуцируют апоптоз Treg, сдерживают пролиферацию Treg и ограничивают их иммунодепрессивные функции (79).

    Таким образом, циклофосфамид был предложен в качестве потенциального средства нацеливания на Treg при раке, особенно в свете наблюдений, что циклофосфамид-опосредованное истощение Treg позволяет иммунотерапии быть лечебной в крысиной модели имплантированных клеток рака толстой кишки PROb (80). Аналогичные результаты наблюдались на различных моделях мышей.Циклофосфан снижает количество регуляторных Т-клеток, повышая эффективность немиелоаблативной аллогенной трансплантации стволовых клеток за счет усиления активации аутореактивных Т-клеток и продукции IFN-γ (81). На мышиной модели кожной меланомы циклофосфамид также продемонстрировал увеличение частоты инфильтрирующих опухоль Т-клеток, продуцирующих IFN-γ, а также снижение относительного содержания Treg (82). У пациентов с раком толстой кишки низкие дозы циклофосфана истощали опухолеассоциированные Treg, усиливали противоопухолевый иммунный ответ и увеличивали общую выживаемость (29).Хотя обнадеживает, клиническая полезность циклофосфамида в качестве адъюванта к иммунотерапии при раке легкого все еще проявляется.

    Другие химиотерапевтические агенты также были предложены для избирательного воздействия на Treg. Например, было показано, что доцетаксел избирательно снижает Treg in vitro , а у пациентов, прошедших четыре цикла химиотерапии на основе доцетаксела, было выявлено меньшее количество периферических Treg, чем в начале исследования (28). Мультимедикаментозные схемы FOLFOX (5-ФУ, лейковорин и оксалиплатин) и FOLFIRI (5-ФУ, лейковорин и иринотекан) также значительно снижали уровень Treg в периферической крови у пациентов с метастатическим колоректальным раком (83).Следовательно, механистическое пересечение между опосредованным химиотерапией истощением Treg и иммунотерапией рака легких требует дальнейшего изучения (29).

    Также появляются другие терапевтические стратегии, более непосредственно нацеленные на Treg. Например, высокоаффинный рецептор IL-2 CD25 (также известный как альфа-рецептор IL-2) сильно экспрессируется на Treg, и нейтрализующие антитела против CD25 были предложены в качестве средства истощения Treg. Этот подход оказался очень эффективным в снижении количества Treg в доклинических моделях, усиливая CD8-опосредованную противоопухолевую иммунную функцию (27, 84).Хотя анти-CD25 продемонстрировало ограниченную эффективность против установленных опухолей, в отдельных исследованиях оценивалась комбинация анти-CD25-опосредованного истощения Treg и иммунотерапии на основе ICI. В одном из таких исследований оценивали комбинацию анти-CD25 и анти-PD-1 на мышиных моделях онкогенеза и обнаружили, что этот подход способствует полному отторжению опухоли, подтверждая, что CD25 является терапевтической мишенью для комбинированных подходов в иммуноонкологии (85). Анти-CD25 также использовалось в сочетании с фотоиммунотерапией в ближней инфракрасной области (NIR-PIT), методом лечения рака с использованием активации конъюгата антитело-фотоабсорбер, активированного светом NIR (86, 87).NIR-PIT, управляемый анти-CD25, приводил к избирательному истощению Treg, а также к надежной активации CD8+ T-клеток и естественных клеток-киллеров в моделях, где монотерапия анти-CD25 была неэффективна при истощении Treg (87).

    В то время как эти и другие связанные результаты поддерживают анти-CD25 как потенциально полезное средство для истощения Treg в терапии рака (88–90), другие подходы также демонстрируют ранние перспективы. Хемокиновый рецептор CCR4 экспрессируется на 90% Treg и связан с устойчивостью к ICI. Было предложено, чтобы ICI активировали лиганды CCR4, например.g., CCL17 и CCL22, тем самым увеличивая проникновение Treg в опухоли. Это было улучшено за счет добавления фармакологического ингибитора CCR4, подтверждающего, что CCR4 является потенциальным средством нацеливания на Treg для лечения рака (91). Ингибирование CCR4 также было предложено в качестве средства истощения Treg для иммунотерапии рака, усиления ответа цитотоксических Т-клеток (92). Этот подход изучался в ходе клинических испытаний, в ходе которых было показано, что антитело против CCR4 могамулизумаб истощает количество Treg и потенциально усиливает цитотоксичность при Т-клеточном лейкозе/лимфоме у взрослых (26).Однако, хотя могамулизумаб успешно истощал количество Treg у пациентов с раком легкого (93), недавнее исследование с несколькими видами рака показало, что комбинация могамулизумаба и дурвалумаба или тремелимумаба не приводит к повышению эффективности у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях (94). Следовательно, потенциал могамулизумаба в качестве адъюванта к ИКИ при раке легкого в настоящее время неясен и требует дальнейшего изучения.

    Дополнительные стратегии нацелены на цитокины, происходящие из Treg, а именно на TGFβ.TGFβ является мощным и плейотропным цитокином с несколькими, часто противоречивыми, ролями в онкогенезе (95). Было показано, что TGFβ способствует уклонению от иммунного ответа при раке (96) и ослабляет терапевтические ответы на ингибирование PD-L1, способствуя исключению Т-клеток (97). Соответственно, комбинация ингибирования сигнала TGFβ и ICI показывает многообещающие результаты при некоторых солидных опухолях (30, 98–100). Ранние результаты для бинтрафусп альфа (бифункциональный слитый белок внеклеточного домена рецептора TGFβ типа 2, слитый с антителом против PD-L1) показали многообещающую эффективность и управляемую токсичность у пациентов с НМРЛ, ранее получавших иммунотерапию на основе препаратов платины (101).Это было подтверждено дополнительными исследованиями, в которых у многих пациентов с НМРЛ через два года наблюдался стойкий иммунный ответ, особенно у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (102).

    Perspective

    Иммуносупрессивные эффекты Treg при раке легкого хорошо документированы несколькими недавними исследованиями, подтверждающими прогностическую значимость как циркулирующих, так и проникающих в опухоль Treg. Появляющиеся данные также подтверждают давнюю гипотезу о том, что Treg играют определяющую роль в клинической неудаче иммунотерапии на основе ICI.Следовательно, Treg и связанные с ними клеточные процессы могут представлять собой многообещающую терапевтическую мишень при раке легкого, особенно в условиях ICI. Однако, несмотря на обещание нацеливания на Treg при раке легкого, есть несколько важных различий, которые необходимо сделать, прежде чем продвигать такие стратегии в клинике. Как подчеркивается в этом обзоре, Tregs представляют собой весьма гетерогенную подгруппу Т-клеток с несколькими подкатегориями, включая происходящие из тимуса, периферически генерируемые (экстратимические), наивные, эффекторные, терминальные эффекторные и другие.Хотя многие исследования поддерживают Tregs в качестве потенциального прогностического биомаркера и/или предиктора неэффективности лечения, очень немногие такие исследования учитывают эту дисперсию, при этом в большинстве из них используется обобщенный термин «Treg». Кроме того, критерии, используемые для определения этих Treg, сильно различаются как в отношении методологии, так и в отношении используемых суррогатных маркеров. Следовательно, истинная полезность Treg в качестве прогностического биомаркера остается неясной и требует продолжения исследований с использованием стандартизированной методологии, а также особого внимания ко многим уникальным и функционально различным подмножествам Treg.

    Наконец, также важно отметить, что нацеливание на Tregs требует крайней осторожности. Например, в мышиной модели рака поджелудочной железы генетическая абляция Treg привела к обширному ремоделированию микроокружения опухоли и быстрому ускорению образования опухоли (103). Таким образом, комбинация Treg-таргетной терапии и ИКИ требует тщательного изучения перед переходом к клинической практике. Кроме того, Tregs (особенно те, которые развились во время тимусной селекции) играют центральную роль в подавлении аутореактивных Т-клеток и сдерживании воспаления тканей.Таким образом, сохраняется определенная вероятность того, что широкое нацеливание на Treg в сочетании с иммунотерапией на основе ICI может также привести к серьезным аутоиммунно-опосредованным побочным эффектам. Следовательно, это также требует дополнительного изучения, как и вопрос о том, могут ли уникальные подмножества Treg безопасно использоваться для терапии (например, периферически индуцированные Treg), при этом обеспечивая потенциальную клиническую пользу для пациентов с раком легких, поскольку это может быть полезным средством максимизации эффективности. а также ограничение токсичности.

    Резюме

    ИКИ являются краеугольным камнем терапии рака легких.Несмотря на значительный прогресс, общая выживаемость остается низкой. Следовательно, существует явная необходимость в определении новых стратегий для дальнейшего повышения эффективности иммунотерапии на основе ICI. Tregs представляют собой подмножество Т-клеток с высокой супрессией, которое широко распространено в TME рака легкого. Соответственно, Tregs играют много ролей в поддержании периферической толерантности и препятствовании противоопухолевому иммунитету при раке легкого, что, вероятно, способствует клинической неудаче ICI. Хотя избранные стратегии по истощению Tregs или нейтрализации их иммуносупрессивных эффектов показывают ранние перспективы, они наиболее эффективны в сочетании с другими методами лечения.Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее подходящих комбинаций терапии, нацеленной на Treg, и иммунотерапии на основе ICI, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать нецелевую токсичность.

    Авторские взносы

    DP подготовил рукопись и собрал рисунки. LC, NM и HM редактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана NIH F30CA236031 для DP и по делам ветеранов LPOP Award I50CU000179 для HM и NM.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    2. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. Рекомендации Nccn Insights: немелкоклеточный рак легкого, версия 1.2020. J Natl Compr Canc Netw (2019) 17:1464–72. doi: 10.6004/jnccn.2019.0059

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    3.Ходи Ф.С., О’Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф., Вебер Р.В., Сосман Дж.А., Хаанен Дж.Б. и др. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med (2010) 363:711–23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    4. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Weber J, Garbe C, et al. Ипилимумаб плюс дакарбазин для ранее не леченной метастатической меланомы. N Engl J Med (2011) 364:2517–26. doi: 10.1056/NEJMoa1104621

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    5.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE и др. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при прогрессирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med (2015) 373:1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    6. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med (2015) 372:2018–28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    7.Ларкин Дж., Чиарион-Силени В., Гонсалес Р., Гроб Дж. Дж., Коуи К. Л., Лао К. Д. и др. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба или монотерапия при нелеченной меланоме. N Engl J Med (2015) 373:23–34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    9. Дарвин П., Тур С.М., Сасидхаран Наир В., Элкорд Э. Ингибиторы иммунных контрольных точек: недавний прогресс и потенциальные биомаркеры. Exp Mol Med (2018) 50:1–11. doi: 10.1038/s12276-018-0191-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12.Паван А., Аттили И., Паселло Г., Гварнери В., Конте П.Ф., Бонанно Л. Иммунотерапия при мелкоклеточном раке легкого: от молекулярных обещаний к клиническим задачам. J Immunother Cancer (2019) 7:205. doi: 10.1186/s40425-019-0690-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    13. Конделкова К., Вокуркова Д., Крейсек Дж., Борска Л., Фиала З., Сирад А. Регуляторные Т-клетки (ТРЭГ) и их роль в иммунной системе в отношении иммунопатологических нарушений. Acta Med (Градец Кралове) (2010) 53:73–7.doi: 10.14712/18059694.2016.63

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Дуан В., Крофт М. Контроль регуляторных Т-клеток и переносимости дыхательных путей легочными макрофагами и дендритными клетками. Ann Am Thorac Soc (2014) 11 Приложение 5:S306–13. doi: 10.1513/AnnalsATS.201401-028AW

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Petersen RP, Campa MJ, Sperlazza J, Conlon D, Joshi MB, Harpole DH Jr., et al. Опухоль, инфильтрирующая регуляторные Т-клетки Foxp3+, связана с рецидивом у пациентов с патологической стадией I НМРЛ. Рак (2006) 107:2866–72. doi: 10.1002/cncr.22282

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    16. Ван В., Ходкинсон П., Макларен Ф., Маккиннон А., Уоллес В., Хоуи С. и др. Опухолевые клетки мелкоклеточного рака легкого индуцируют регуляторные Т-лимфоциты, и выживаемость пациентов отрицательно коррелирует с клетками FOXP3+ в опухолевом инфильтрате. Int J Cancer (2012) 131:E928–37. doi: 10.1002/ijc.27613

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    18.Таамс Л.С., Палмер Д.Б., Акбар А.Н., Робинсон Д.С., Браун З., Гаврилович К.М. Регуляторные Т-клетки при заболеваниях человека и их потенциал для терапевтического воздействия. Иммунология (2006) 118:1–9. doi: 10.1111/j.1365-2567.2006.02348.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    20. Шараби А., Цокос М.Г., Дин Ю., Малек Т.Р., Клацманн Д., Цокос Г.К. Регуляторные Т-клетки в лечении заболеваний. Nat Rev Drug Discovery (2018) 17:823–44. doi: 10.1038/номер.2018.148

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Wolchok JD, Saenger Y. Механизм активности анти-CTLA-4 и негативная регуляция активации T-клеток. Онколог (2008) 13 Приложение 4:2–9. doi: 10.1634/theoncologist.13-S4-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    25. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, et al. Ингибирование передачи сигналов контрольной точки PD-1 и PD-L1 для иммунотерапии рака: механизм, комбинации и клинический результат. Front Pharmacol (2017) 8:561. doi: 10.3389/fphar.2017.00561

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    26. Исии Т., Исида Т., Уцуномия А., Инагаки А., Яно Х., Комацу Х. и др. Дефукозилированное гуманизированное моноклональное антитело против CCR4 KW-0761 в качестве нового иммунотерапевтического средства для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых. Clin Cancer Res (2010) 16:1520–31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2697

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27.Онда М., Кобаяши К., Пастан И. Истощение регуляторных Т-клеток в опухолях с помощью анти-CD25-иммунотоксина индуцирует системный противоопухолевый иммунитет, опосредованный CD8-Т-клетками. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:4575–82. doi: 10.1073/pnas.1820388116

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    28. Li JY, Duan XF, Wang LP, Xu YJ, Huang L, Zhang TF и ​​другие. Селективное истощение субпопуляций регуляторных Т-клеток при лечении доцетакселом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. J Immunol Res (2014) 2014:286170. doi: 10.1155/2014/286170

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Scurr M, Pembroke T, Bloom A, Roberts D, Thomson A, Smart K, et al. Низкие дозы циклофосфамида индуцируют противоопухолевый Т-клеточный ответ, который связан с выживанием при метастатическом колоректальном раке. Clin Cancer Res (2017) 23:6771–80. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0895

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    30.Холмгаард Р.Б., Шаер Д.А., Ли Ю., Кастанеда С.П., Мерфи М.Ю., Сюй Х. и др. Ориентация на путь Tgfbeta с помощью галунисертиба, низкомолекулярного ингибитора Tgfbetari, способствует противоопухолевому иммунитету, ведущему к устойчивым, полным ответам, в качестве монотерапии и в сочетании с блокадой контрольных точек. J Immunother Cancer (2018) 6:47. doi: 10.1186/s40425-018-0356-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, et al.Генерация CD4(+)CD25(+) регуляторных Т-клеток из аутореактивных Т-клеток одновременно с их негативной селекцией в тимусе и из неаутореактивных Т-клеток путем эндогенной экспрессии TCR. J Immunol (2002) 168:4399–405. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4399

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Chatila TA, Blaeser F, Ho N, Lederman HM, Voulgaropoulos C, Helms C, et al. JM2, кодирующий белок, связанный с головкой вилки, мутирован при Х-сцепленном синдроме аутоиммунной аллергической дисрегуляции. J Clin Invest (2000) 106:R75–81. doi: 10.1172/JCI11679

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, et al. Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) вызываются мутациями FOXP3. Нат Жене (2001) 27:20–1. doi: 10.1038/83713

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    36. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, et al.Х-сцепленный неонатальный сахарный диабет, синдром энтеропатии и эндокринопатии является человеческим эквивалентом мышиной паршивости. Нат Жене (2001) 27:18–20. doi: 10.1038/83707

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. Канамори М., Накацукаса Х., Окада М., Лу К., Йошимура А. Индуцированные регуляторные Т-клетки: их развитие, стабильность и применение. Trends Immunol (2016) 37:803–11. doi: 10.1016/j.it.2016.08.012

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38.Liu VC, Wong LY, Jang T, Shah AH, Park I, Yang X и др. Ускользание опухоли от иммунной системы путем преобразования CD4+CD25-T-клеток в CD4+CD25+ T-регуляторные клетки: роль опухолевого TGF-бета. J Immunol (2007) 178:2883–92. doi: 10.4049/jimmunol.178.5.2883

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    39. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Преобразование периферических CD4+CD25-наивных Т-клеток в CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки с помощью TGF-бета-индукции фактора транскрипции Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Фантини М.С., Беккер С., Монтелеоне Г., Паллоне Ф., Галле П.Р., Нейрат М.Ф. Передний край: TGF-бета индуцирует регуляторный фенотип в CD4+CD25-T-клетках посредством индукции Foxp3 и подавления Smad7. J Immunol (2004) 172:5149–53. doi: 10.4049/jimmunol.172.9.5149

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    41.Беттелли Э., Кэрриер Ю., Гао В., Корн Т., Стром Т.Б., Оукка М. и др. Реципрокные пути развития для образования патогенных эффекторных Th27 и регуляторных Т-клеток. Природа (2006) 441:235–8. doi: 10.1038/nature04753

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    42. Principe DR, DeCant B, Mascarinas E, Wayne EA, Diaz AM, Akagi N, et al. Передача сигналов Tgfbeta в микроокружении опухоли поджелудочной железы способствует фиброзу и уклонению от иммунитета, что способствует онкогенезу. Cancer Res (2016) 76:2525–39. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1293

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Остроухова М., Сеген-Девокс С., Орисс Т.Б., Диксон-Маккарти Б., Ян Л., Амередес Б.Т. и соавт. Толерантность, индуцированная вдыхаемым антигеном, затрагивает CD4(+) Т-клетки, экспрессирующие связанные с мембраной TGF-бета и FOXP3. J Clin Invest (2004) 114:28–38. doi: 10.1172/JCI200420509

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    44.Josefowicz SZ, Niec RE, Kim HY, Treuting P, Chinen T, Zheng Y, et al. Генерируемые внетимусом регуляторные Т-клетки контролируют воспаление Th3 слизистой оболочки. Природа (2012) 482:395–9. doi: 10.1038/nature10772

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Куротто де Лафай М.А., Лафай Ж.Дж., Грака Л. Механизмы толерантности и аллергической сенсибилизации в дыхательных путях и легких. Curr Opin Immunol (2010) 22:616–22. doi: 10.1016/j.coi.2010.08.014

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    46. Андреев К., Гразер А., Майер А., Муссет С., Финотто С. Терапевтические меры по контролю толерантности дыхательных путей при астме и раке легких. Фронт Иммунол (2012) 3:216. doi: 10.3389/fimmu.2012.00216

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Woo EY, Yeh H, Chu CS, Schlienger K, Carroll RG, Riley JL, et al. Передний край: Регуляторные Т-клетки от пациентов с раком легкого напрямую ингибируют пролиферацию аутологичных Т-клеток. J Immunol (2002) 168:4272–6. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4272

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    49. Шанг Б., Лю Ю., Цзян С.Дж., Лю Ю. Прогностическое значение инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток Foxp3+ при раке: систематический обзор и метаанализ. Научный представитель (2015) 5:15179. doi: 10.1038/srep15179

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    50. Zhao S, Jiang T, Zhang L, Yang H, Liu X, Jia Y и др.Клинико-патологическое и прогностическое значение регуляторных Т-клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: систематический обзор с метаанализом. Oncotarget (2016) 7:36065–73. doi: 10.18632/oncotarget.9130

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Shimizu K, Nakata M, Hirami Y, Yukawa T, Maeda A, Tanemoto K. Проникающие в опухоль регуляторные T-клетки Foxp3+ коррелируют с экспрессией циклооксигеназы-2 и связаны с рецидивом в удаленном немелкоклеточном легком Рак. J Thorac Oncol (2010) 5:585–90. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181d60fd7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    52. Tao H, Mimura Y, Aoe K, Kobayashi S, Yamamoto H, Matsuda E, et al. Прогностический потенциал экспрессии FOXP3 в клетках немелкоклеточного рака легкого в сочетании с инфильтрирующими опухоль регуляторными Т-клетками. Рак легких (2012) 75:95–101. doi: 10.1016/j.lungcan.2011.06.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    53.О’Каллаган Д.С., Рекшепай Э., Гейтли К., Коут Л., Делани Д., О’Доннелл Д.М. и др. Инфильтрация Т-клеток Foxp3+ островка опухоли предсказывает неблагоприятный исход при немелкоклеточном раке легкого. Eur Respir J (2015) 46:1762–72. doi: 10.1183/139.00176-2014

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Jin Y, Zhang P, Li J, Zhao J, Liu C, Yang F, et al. B7-h4 в сочетании с регуляторными Т-клетками связан с прогрессированием опухоли при первичном немелкоклеточном раке легкого человека. Int J Clin Exp Pathol (2015) 8:13987–95.2015

    Google Scholar

    — Проникновение в гены, связанные с Treg: от скамейки к постели. Transl Lung Cancer Res (2021) 10:167–82. doi: 10.21037/tlcr-20-822

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    56. Kotsakis A, Koinis F, Katsarou A, Gioulbasani M, Aggouraki D, Kentepozidis N, et al.Прогностическое значение циркулирующих регуляторных Т-клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, не получавших лечения. Научный представитель (2016) 6:39247. doi: 10.1038/srep39247

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    57. Liu C, Wu S, Meng X, Liu G, Chen D, Cong Y и др. Прогностическая ценность периферических регуляторных Т-клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, проходящих лучевую терапию. Oncotarget (2017) 8:43427–38. doi: 10.18632/oncotarget.15238

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    58.Муто С., Овада Й., Иноуэ Т., Ватанабэ Й., Ямаура Т., Фукухара М. и др. Клиническое значение расширенных регуляторных Т-клеток Foxp3(+) Helios(-) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Int J Oncol (2015) 47:2082–90. doi: 10.3892/ijo.2015.3196

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Hu X, Gu Y, Zhao S, Hua S, Jiang Y. Повышение циркулирующих CD4(+)CD25(-)Foxp3(+) регуляторных Т-клеток у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Cancer Biother Radiopharm (2019) 34:325–33.doi: 10.1089/cbr.2018.2672

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    60. Fritzsching B, Oberle N, Pauly E, Geffers R, Buer J, Poschl J, et al. Наивные регуляторные Т-клетки: новая субпопуляция, определяемая устойчивостью к CD95L-опосредованной гибели клеток. Кровь (2006) 108:3371–8. doi: 10.1182/blood-2006-02-005660

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    61. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al.Функциональное определение и динамика дифференцировки CD4+ Т-клеток человека, экспрессирующих фактор транскрипции Foxp3. Иммунитет (2009) 30:899–911. doi: 10.1016/j.immuni.2009.03.019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Baecher-Allan C, Wolf E, Hafler DA. Экспрессия MHC класса II идентифицирует функционально отличные регуляторные Т-клетки человека. J Immunol (2006) 176:4622–31. doi: 10.4049/jimmunol.176.8.4622

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    66.Торнтон А.М., Лу Дж., Корти П.Е., Ким Ю.К., Мартенс С., Сан П.Д. и др. Субпопуляции Helios(+) и Helios(-) Treg фенотипически и функционально различаются и экспрессируют несходные репертуары TCR. Eur J Immunol (2019) 49:398–412. doi: 10.1002/eji.201847935

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    67. Кумагаи С., Тогаси Ю., Камада Т., Сугияма Э., Нишинакамура Х., Такеучи Ю. и др. Баланс экспрессии PD-1 между эффекторными и регуляторными Т-клетками предсказывает клиническую эффективность терапии блокадой PD-1. Nat Immunol (2020) 21:1346–58. doi: 10.1038/s41590-020-0769-3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    68. Wu SP, Liao RQ, Tu HY, Wang WJ, Dong ZY, Huang SM, et al. Стромальные PD-L1-положительные регуляторные Т-клетки и PD-1-положительные CD8-положительные Т-клетки определяют ответ различных подмножеств немелкоклеточного рака легкого на иммунотерапию блокадой PD-1/PD-L1. J Thorac Oncol (2018) 13:521–32. doi: 10.1016/j.jtho.2017.11.132

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    69.Koh J, Hur JY, Lee KY, Kim MS, Heo JY, Ku BM и др. Регуляторные (Foxp3(+)) Т-клетки и TGF-бета предсказывают ответ на иммунотерапию анти-PD-1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Научный представитель (2020) 10:18994. doi: 10.1038/s41598-020-76130-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Quezada SA, Peggs KS, Simpson TR, Shen Y, Littman DR, Allison JP. Ограниченная инфильтрация опухоли активированными эффекторными Т-клетками ограничивает терапевтическую активность истощения регуляторных Т-клеток против установленной меланомы. J Exp Med (2008) 205:2125–38. doi: 10.1084/jem.20080099

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    72. Бос П.Д., Плитас Г., Рудра Д., Ли С.Ю., Руденски А.Ю. Транзиторная регуляторная абляция Т-клеток сдерживает рак молочной железы, вызванный онкогенами, и усиливает лучевую терапию. J Exp Med (2013) 210:2435–66. doi: 10.1084/jem.20130762

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    73. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, Harris KM, Baxi A, Akpinarli A, et al.Восстановление иммунной функции опухолеспецифических CD4+ Т-клеток при рецидиве меланомы. J Immunol (2013) 190:4899–909. doi: 10.4049/jimmunol.1300271

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    74. Sharma A, Subudhi SK, Blando J, Scutti J, Vence L, Wargo J, et al. Иммунотерапия против CTLA-4 не истощает FOXP3(+) регуляторные Т-клетки (Treg) при раке человека. Clin Cancer Res (2019) 25:1233–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0762

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    76.Hong SH, Yoon IH, Kim YH, Yang SH, Park MJ, Nam HY и др. Опосредованные высокими дозами циклофосфамида противоопухолевые эффекты за счет превосходной экспансии клеток CD44 (высоких) после их селективного истощения. Иммунобиология (2010) 215:182–93. doi: 10.1016/j.imbio.2009.01.010

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    77. Heylmann D, Bauer M, Becker H, van Gool S, Bacher N, Steinbrink K, et al. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+ человека чувствительны к низкой дозе циклофосфамида: влияние на иммунный ответ. PloS One (2013) 8:e83384. doi: 10.1371/journal.pone.0083384

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    78. Brode S, Raine T, Zaccone P, Cooke A. Индуцированный циклофосфамидом диабет 1-го типа у мышей NOD связан с уменьшением CD4+CD25+Foxp3+ регуляторных Т-клеток. J Immunol (2006) 177:6603–12. doi: 10.4049/jimmunol.177.10.6603

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Луциак М.Е., Семнани Р.Т., Де Паскалис Р., Кашмири С.В., Шлом Дж., Сабзевари Х.Ингибирование функции CD4(+)25+ Т-регуляторных клеток, связанное с усиленным иммунным ответом, с помощью низких доз циклофосфамида. Кровь (2005) 105:2862–8. doi: 10.1182/blood-2004-06-2410

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Ghiringhelli F, Larmonier N, Schmitt E, Parcellier A, Cathelin D, Garrido C, et al. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+ подавляют опухолевый иммунитет, но чувствительны к циклофосфамиду, что позволяет излечивать иммунотерапию прижившихся опухолей. Eur J Immunol (2004) 34:336–44. doi: 10.1002/eji.200324181

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    81. Takeuchi A, Eto M, Yamada H, Tatsugami K, Naito S, Yoshikai Y. Снижение реципиентных регуляторных Т-клеток циклофосфамидом способствует противоопухолевому эффекту немиелоаблативной аллогенной трансплантации стволовых клеток у мышей. Int J Cancer (2012) 130:365–76. doi: 10.1002/ijc.26009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82.Лю П., Джаффар Дж., Хеллстром И., Хеллстром К.Е. Введение циклофосфамида изменяет иммунный профиль мышей с опухолями. J Immunother (2010) 33:53–9. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181b56af4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    83. Маэда К., Хазама С., Токуно К., Кан С., Маэда Й., Ватанабэ Й. и др. Влияние химиотерапии колоректального рака на регуляторные Т-клетки и опухолевый иммунитет. Anticancer Res (2011) 31:4569–74.

    Реферат PubMed | Академия Google

    84.Онидзука С., Тавара И., Симидзу Дж., Сакагути С., Фудзита Т., Накаяма Э. Отторжение опухоли путем введения In Vivo моноклонального антитела против CD25 (альфа рецептора интерлейкина-2). Cancer Res (1999) 59:3128–33.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    85. Арсе Варгас Ф., Фернесс А.Дж.С., Соломон И., Джоши К., Меккауи Л., Леско М.Х. и др. Fc-оптимизированный анти-CD25 истощает проникающие в опухоль регуляторные Т-клетки и синергизирует с блокадой PD-1 для уничтожения прижившихся опухолей. Иммунитет (2017) 46:577–86. doi: 10.1016/j.immuni.2017.03.013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    86. Мицунага М., Огава М., Косака Н., Розенблюм Л.Т., Чойке П.Л., Кобаяши Х. Селективная по отношению к раковым клеткам In Vivo Фотоиммунотерапия в ближнем инфракрасном диапазоне, нацеленная на определенные мембранные молекулы. Nat Med (2011) 17:1685–91. doi: 10.1038/nm.2554

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Сато К., Сато Н., Сюй Б., Накамура Ю., Нагая Т., Чойке П.Л. и др.Пространственно-селективное истощение регуляторных Т-клеток, связанных с опухолью, с помощью фотоиммунотерапии в ближнем инфракрасном диапазоне. Sci Transl Med (2016) 8:352ra110. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6843

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    88. Голгер Д., Джонс Э., Поури Ф., Эллиотт Т., Галлимор А. Истощение регуляторных клеток CD25+ раскрывает иммунный ответ на общие антигены отторжения мышиной опухоли. Eur J Immunol (2002) 32:3267–75. doi: 10.1002/1521-4141(200211)32:11<3267::AID-IMMU3267>3.0.CO;2-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    89. Oh DS, Kim H, Oh JE, Jung HE, Lee YS, Park JH и другие. Внутриопухолевое истощение регуляторных Т-клеток с использованием фотодинамической терапии, нацеленной на CD25, в модели меланомы мыши вызывает противоопухолевый иммунный ответ. Oncotarget (2017) 8:47440–53. doi: 10.18632/oncotarget.17663

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    90. Zammarchi F, Havenith K, Bertelli F, Vijayakrishnan B, Chivers S, van Berkel PH.Конъюгат антитело-лекарство, нацеленное на CD25, истощает регуляторные Т-клетки и уничтожает установившиеся сингенные опухоли посредством противоопухолевого иммунитета. J Immunother Cancer (2020) 8(2):e000860. doi: 10.1136/jitc-2020-000860

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    91. Маршалл Л.А., Марубаяши С., Джорапур А., Якобсон С., Зибински М., Роблес О. и др. Опухоли создают резистентность к иммунотерапии, регулируя набор Treg через CCR4. J Immunother Cancer (2020) 8(2):e000764.doi: 10.1136/jitc-2020-000764

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    92. Сугияма Д., Нисикава Х., Маэда Ю., Нисиока М., Танемура А., Катаяма И. и др. Mab против CCR4 избирательно истощает регуляторные Т-клетки эффекторного типа Foxp3+CD4+, вызывая противоопухолевый иммунный ответ у человека. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:17945–50. doi: 10.1073/pnas.1316796110

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    93. Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, et al.Фаза Ia исследования истощения Foxp3+ CD4 Treg путем инфузии гуманизированного антитела против CCR4, KW-0761, у онкологических больных. Clin Cancer Res (2015) 21:4327–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0357

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    94. Zamarin D, Hamid O, Nayak-Kapoor A, Sahebjam S, Sznol M, Collaku A, et al. Могамулизумаб в комбинации с дурвалумабом или тремелимумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями: исследование фазы I. Clin Cancer Res (2020) 26:4531–41.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0328

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    95. Principe DR, Doll JA, Bauer J, Jung B, Munshi HG, Bartholin L, et al. TGF-бета: двойственность функций между профилактикой опухолей и канцерогенезом. J Natl Cancer Inst (2014) 106:(2)djt369. doi: 10.1093/jnci/djt369

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    96. Tauriello DVF, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al.Tgfbeta стимулирует уклонение от иммунного ответа при генетически реконструированном метастазировании рака толстой кишки. Природа (2018) 554:538–43. doi: 10.1038/nature25492

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    97. Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, Castiglioni A, Yuen K, Wang Y, et al. Tgfbeta ослабляет ответ опухоли на блокаду PD-L1, способствуя исключению Т-клеток. Природа (2018) 554:544–8. doi: 10.1038/nature25501

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    98.Chen X, Wang L, Li P, Song M, Qin G, Gao Q и др. Двойная блокада TGF-бета и PD-1 синергетически усиливает MAGE-A3-специфический ответ CD8(+) Т-клеток при плоскоклеточной карциноме пищевода. Int J Cancer (2018) 143:2561–74. doi: 10.1002/ijc.31730

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    99. Principe DR, Park A, Dorman MJ, Kumar S, Viswakarma N, Rubin J, et al. Блокада Tgfbeta усиливает ингибирование PD-1, способствуя опосредованной Т-клетками регрессии рака поджелудочной железы. Мол Рак Тер (2019) 18: 613–20. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-0850

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    100. Principe DR, Narbutis M, Kumar S, Park A, Viswakarma N, Dorman MJ, et al. Длительное лечение гемцитабином изменяет микроокружение опухоли поджелудочной железы и повышает чувствительность карциномы мышей к комбинированной иммунотерапии. Cancer Res (2020) 80:3101–15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2959

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    101.Паз-Арес Л., Ким Т.М., Висенте Д., Фелип Э., Ли Д.Х., Ли К.Х. и др. Bintrafusp Alfa, бифункциональный гибридный белок, нацеленный на TGF-бета и PD-L1, во второй линии лечения пациентов с НМРЛ: результаты расширенной когорты исследования фазы 1. J Thorac Oncol (2020) 15:1210–22. doi: 10.1016/j.jtho.2020.03.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    102. Чо Б.К., Ким Т.М., Висенте Д., Фелип Э., Ли Д.Х., Ли К.Х. и др.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.